趙致慷 黃麗 王蕾 李立恒 劉洪波 王正斌

抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2(contactin-associated protein-like 2，CASPR2)抗體腦炎是一種少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退，精神癥狀及癲癇發(fā)作等[1]。橋本甲狀腺炎也是一種自身免疫性疾病，其臨床上的表現(xiàn)較為多樣[2]?，F(xiàn)將作者醫(yī)院收治的1例抗CASPR2抗體腦炎合并橋本甲狀腺炎，并有甲狀腺功能減退(甲減)及腹水形成表現(xiàn)的罕見病例進(jìn)行報(bào)道，以期進(jìn)一步加深對相關(guān)疾病的認(rèn)知，提高臨床診療水平。

1 病例報(bào)告患者，女，16歲，以“記憶力下降伴輕度精神行為異常3月余，腹脹14 d”為主訴入院，入院前3個(gè)月無明顯誘因間斷出現(xiàn)目光呆滯，失神，與人交流時(shí)有中斷，可持續(xù)數(shù)秒，恢復(fù)后時(shí)常忘記交談內(nèi)容。有時(shí)短時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)答非所問，感知錯(cuò)亂，胡言亂語等癥狀。因癥狀可部分自行緩解，未予以足夠重視?；颊弑敬稳朐?4 d前出現(xiàn)較明顯的腹脹癥狀，無明顯惡心，嘔吐，無發(fā)熱，無咳嗽咳痰等癥狀。于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診治療效果欠佳，遂來作者醫(yī)院就診?；颊甙l(fā)病過程中，納差，睡眠欠佳，大小便基本正常，體重未見明顯變化?；颊呒韧w健，無手術(shù)、外傷及食物藥物過敏史，無吸煙飲酒及毒物接觸史，一年內(nèi)無國內(nèi)外旅行史，無家族遺傳病史。

入院體檢：生命體征穩(wěn)定，體溫36.7℃，脈搏89次/min，呼吸20次/min，血壓132/85 mmHg。意識清，精神狀態(tài)較差，近期記憶力減退，時(shí)間及空間定向力部分受損，對答部分切題。腦神經(jīng)檢查未見明顯異常，四肢肌張力基本正常，腱反射存在，雙側(cè)病理征陰性，雙側(cè)深淺感覺未見明顯異常。頸軟無抵抗，腦膜刺激征陰性，心肺聽診未見明顯異常，腹部略膨隆，移動(dòng)性濁音陽性，四肢關(guān)節(jié)肌肉未見明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿常規(guī)、傳染病四項(xiàng)、凝血功能、血糖、血脂及腎功能均正常。電解質(zhì)檢查鉀3.3 mmol/L、鈉132.0 mmol/L，肝功能檢查總蛋白61.8 g/L、白蛋白31.5 g/L，其余在正常范圍。甲狀腺相關(guān)抗體檢測(括號內(nèi)為正常參考值范圍)：抗甲狀腺過氧化物酶抗體382.60 IU/mL(0～34 IU/mL)，抗甲狀腺球蛋白抗體 2186.50 IU/mL(0～115 IU/mL)，促甲狀腺素受體抗體 18.52 IU/L(0～1.75 IU/L)；甲狀腺激素水平：游離三碘甲在腺原氨酸2.16 pmol/L(3.28～6.47 pmol/L)，促甲狀腺激素 44.516 μIU/mL(0.56～ 5.91 μIU/mL)，游離甲狀腺素3.62 pmol/L(3.28～ 6.47 pmol/L)。抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗組蛋白抗體、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜胺酸抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體等未見異常。CASPR2抗體陽性(滴度1∶32)。腹水檢測示：外觀淡黃微濁，比重1.023，蛋白定量56.92 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常范圍，淋巴細(xì)胞占比72%，未見結(jié)核菌及異型細(xì)胞，糖、氯化物水平在正常范圍，乳酸脫氫酶168 U/L，腺苷脫氨酶6 U/L，腫瘤標(biāo)志物中CA125 492.20 U/mL(0～35 U/mL)，癌胚抗原、CA199在正常范圍。肝膽胰脾泌尿系及子宮雙附件超聲檢查未見明顯異常；甲狀腺超聲示甲狀腺體積增大并彌漫性回聲改變；胸部CT未見明顯異常；頭部MRI檢查示左側(cè)海馬及顳葉內(nèi)側(cè)T2WI及FLAIR像高信號(圖1)，考慮邊緣性腦炎可能性大。住院期間行腰穿查腦脊液示：腦脊液外觀無色透明，顱內(nèi)壓150 mmH2O，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白定量、糖及氯化物水平未見明顯異常，淋巴比率稍高；腦脊液免疫球蛋白、IgG指數(shù)、24 h鞘內(nèi)合成率在正常范圍，寡克隆區(qū)帶陰性；腦脊液各類病毒抗體、寄生蟲抗體均陰性，革蘭染色、墨汁染色、抗酸染色未見異常；腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查示CASPR2抗體陽性(滴度1∶3.2)，其余抗體包括抗NMDA抗體，抗AMPA1抗體、抗AMPA2抗體、抗LGI1抗體、抗GABARB1抗體均為陰性。綜合影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢測果，考慮其診斷為抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎合并有橋本甲狀腺炎，同時(shí)出現(xiàn)甲減及腹水形成。予甲潑尼龍沖擊治療(1 g/d×3 d，500 mg/d×3 d，再逐步減為潑尼松60 mg/d口服)及補(bǔ)充甲狀腺激素、糾正電解質(zhì)紊亂、利尿、營養(yǎng)神經(jīng)等綜合治療?；颊叩恼w情況改善明顯，記憶力、定向力、判斷力等逐漸好轉(zhuǎn)，腹水較前有明顯吸收。出院后3個(gè)月門診復(fù)診，糖皮質(zhì)激素減至潑尼松30 mg/d，同時(shí)接受補(bǔ)充甲狀腺素、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、護(hù)胃等治療，患者精神狀態(tài)良好，記憶力、定向力明顯改善，腹水基本吸收。

圖1 患者頭部MRI表現(xiàn)：左側(cè)海馬區(qū)FLAIR像呈高信號(箭頭所示)

2 討論抗CASPR2抗體腦炎是一種抗神經(jīng)元表面相關(guān)抗原的自身免疫性腦炎，其致病的自身免疫性抗體屬電壓門控鉀通道(voltage-gated potassium channels，VGKC)復(fù)合物相關(guān)抗體[3]。抗CASPR2腦炎較為少見，臨床表現(xiàn)多樣。CASPR2可與接觸蛋白2發(fā)生相互作用，進(jìn)而促進(jìn)近結(jié)旁區(qū)的電壓門控鉀通道聚集，這對于維持神經(jīng)信號的穩(wěn)定傳導(dǎo)及防止異常放電具有重要意義[4]。

國外報(bào)道抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎以老年男性為主，而國內(nèi)小宗病例研究提示年輕女性也有可能是該病患者[1，4]。本例患者為年輕女性，以近期記憶力下降及精神行為異常為主要臨床表現(xiàn)，MRI檢查提示雙側(cè)邊緣葉腦炎可能，腦脊液及血清學(xué)檢查均顯示抗CASPR2抗體陽性，給予甲潑尼龍等免疫抑制治療后癥狀明顯緩解，其抗CASPR2抗體腦炎的診斷成立。

橋本甲狀腺炎也是一種自身免疫性疾病，其臨床表現(xiàn)較為多樣，嚴(yán)重者者可發(fā)展為橋本腦病[2，5]。本例患者抗甲狀腺球蛋白抗體及抗甲狀腺過氧化物酶抗體均顯著高于正常參考值范圍，超聲提示甲狀腺彌漫性回聲改變，橋本甲狀腺炎診斷明確。橋本甲狀腺炎嚴(yán)重者可出現(xiàn)甲狀腺功能減退，進(jìn)而引發(fā)水腫甚至大量腹水形成。此外，在由甲狀腺功能減退導(dǎo)致腹水形成的患者中，部分會(huì)出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物CA125的升高，易引起誤診[6]。本例患者血清CA125水平有所升高，但腹部影像學(xué)檢查及腹水檢測均未見腫瘤相關(guān)證據(jù)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的情況相似。橋本腦病是一種自身免疫性腦病綜合征，其臨床表現(xiàn)較為多樣，包括癲癇發(fā)作、肌陣攣、精神癥狀等，與自身免疫性腦炎臨床癥狀相似[5]。但橋本腦病目前尚無可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多為排他性診斷，而此例患者影像學(xué)檢查邊緣葉病灶定位較清楚，為抗CASPR2抗體腦炎病灶好發(fā)部位，且血清及腦脊液抗體檢測抗CASPR2抗體均為陽性，故針對其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍首先考慮抗CASPR2抗體腦炎的診斷。

橋本甲狀腺炎可合并有自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、抗NMDAR腦炎等[7]。目前，關(guān)于抗CASPR2抗體腦炎合并橋本甲狀腺炎的病例鮮有報(bào)道，同時(shí)本病例也合并了一些不典型的臨床表現(xiàn)如腹水形成等，為診斷和治療增加了難度。自身免疫性腦炎與甲狀腺炎共存的機(jī)制目前尚不明確，其可能與某些特殊感染后引起的自身免疫異常反應(yīng)致使相關(guān)自身免疫抗體升高有關(guān)[8]。此外，神經(jīng)系統(tǒng)及甲狀腺也有可能具有某些相似抗原，可以引起交叉免疫反應(yīng)，導(dǎo)致相關(guān)組織同時(shí)或相繼受損。此例患者中，抗CASPR2抗體與甲狀腺相關(guān)抗體并存，二者之間的關(guān)系及交互作用的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

綜上，抗CASPR2抗體腦炎是一種臨床少見的自身免疫性疾病，可與自身免疫性甲狀腺炎共存，并合并有相關(guān)的臨床表現(xiàn)，臨床應(yīng)予關(guān)注，以免誤診漏診。