高萌 朱紅燦 岳培建 祝清勇 張敏 杜娟

隨著人口老齡化，ET的患病率與發(fā)病率逐年上升，預(yù)計(jì)65歲以上患病率超過5%，是當(dāng)前最常見的運(yùn)動(dòng)障礙疾病之一[1]。大量證據(jù)表明，ET不僅是一種孤立的動(dòng)作震顫，還是一種異質(zhì)性障礙。隨著ET進(jìn)展，部分患者震顫程度加重、部位增加，新增的具有不確定意義的神經(jīng)體征也收到諸多關(guān)注[2]。2018年國(guó)際帕金森與運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)(MDS)將具有不確定臨床意義神經(jīng)體征的ET定義為特發(fā)性震顫疊加綜合征(essential tremor plus，ET-Plus)[3]。當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)，不同發(fā)病年齡(age at onset，AAO)的ET患者具有不同的臨床特征，AAO較大的ET患者較AAO更小的ET患者臨床進(jìn)展更快、死亡率更高[4]。目前有關(guān)ET患者不同AAO的探討涉及的不確定意義的神經(jīng)體征有限，各研究對(duì)“早發(fā)”“晚發(fā)”的定義不同[5-6]，不同AAO的ET亞型是否基于不同的潛在生物學(xué)基礎(chǔ)尚不完全清楚。這里將ET-Plus一同納入討論，擬就不同AAO的ET/ET-Plus患者的一般臨床特征、頭部SWI、藥物敏感性、震顫特征及其他神經(jīng)體征、精神狀態(tài)進(jìn)行對(duì)比，分析臨床表型與預(yù)后差異，以期明確潛在病理的不同。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象收集2018年1月至2020年4月入住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的ET及ET-Plus患者共79例，ET及ET-Plus患者符合2018年MDS制定的標(biāo)準(zhǔn)[3]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ET：①孤立性的雙上肢動(dòng)作性震顫；②持續(xù)時(shí)間≥3年；③伴或不伴其他部位(例如頭部、聲音、下肢)的震顫；④無肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)、帕金森癥等其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

(2)ET-Plus：①具有ET特征的震顫和其他不確定意義的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(例如串聯(lián)步態(tài)受損、輕度認(rèn)知功能障礙、強(qiáng)直性姿勢(shì)不穩(wěn)、輕度運(yùn)動(dòng)遲緩)，且不足以進(jìn)行額外的綜合征分類或診斷；②伴靜止性震顫的ET。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)聲音及頭部的孤立性震顫；(2)頻率>12 Hz的體位性震顫；(3)特定任務(wù)及位置的震顫；(4)突然發(fā)作與逐步惡化(排除藥源性等繼發(fā)性震顫)。

1.2 方法所有患者入院后由?？漆t(yī)師進(jìn)行詳細(xì)的資料采集、神經(jīng)系統(tǒng)檢查及量表評(píng)估。回顧病歷資料，詳細(xì)記錄患者的一般情況(性別、AAO、年齡、震顫家族史、飲酒試驗(yàn))、頭部磁敏感加權(quán)成像(SWI)、治療概況(應(yīng)用藥物的指南推薦分級(jí)、是否聯(lián)合應(yīng)用其他藥物、震顫改善情況)、震顫特點(diǎn)(性質(zhì)、部位、程度、進(jìn)展)、是否伴其他不確定意義的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、精神特征(焦慮、抑郁)。以AAO<55歲為早發(fā)型(EAO)，AAO≥55歲為晚發(fā)型(LAO)。以下測(cè)評(píng)均由已經(jīng)過訓(xùn)練的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。

1.2.1飲酒試驗(yàn)及治療概況評(píng)估：少量飲酒后震顫改善即記為飲酒試驗(yàn)陽性；應(yīng)用藥物的指南推薦分級(jí)參考2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組就ET的診斷與治療頒布的最新指南[7]。一線藥物：普萘洛爾、撲米酮、阿羅洛爾；二線藥物：加巴噴丁、托吡酯、阿普唑侖、氯硝西泮、阿替洛爾、索他洛爾；三線藥物：納多洛爾、尼莫地平及A型肉毒毒素的肌注。其他藥物包含苯海索、美多巴及普拉克索、羅匹尼羅。記錄患者的服用藥物類型，患者按推薦劑量服藥后震顫幅度變小且無明顯眩暈、低血壓、心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)即判定為藥物應(yīng)答良好，若各線藥物單用、多線藥物聯(lián)合應(yīng)用或伴其他藥物應(yīng)用均不能達(dá)到震顫幅度減小且無明顯不良反應(yīng)則記為藥物反應(yīng)欠佳。

1.2.2頭部SWI成像：使用3.0T磁共振成像(MRI)的SWI行頭部檢測(cè)，使用相位值對(duì)雙側(cè)尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦、黑質(zhì)、紅核、齒狀核等核團(tuán)區(qū)域進(jìn)行腦組織鐵含量的評(píng)估，上述區(qū)域相位值明顯減低即記為腦組織鐵沉積。

1.2.3震顫分級(jí)：根據(jù)震顫評(píng)定量表(Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale，TRS)進(jìn)行評(píng)分[8]。進(jìn)展率被定義為總震顫評(píng)分除以病程年數(shù)的對(duì)數(shù)[9]。

1.2.4不確定意義的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的評(píng)估：10步中失誤次數(shù)超過2次記為串聯(lián)步態(tài)受損；生活可以自理但經(jīng)簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評(píng)分，若文盲水平<17分、小學(xué)水平<20分、初中及以上水平<24分，則記為輕度認(rèn)知障礙；使用統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表第三部分(UPDRSⅢ)的第22項(xiàng)對(duì)僵硬程度評(píng)分，若1分≤得分≤2分則記為輕度肌強(qiáng)直，使用第23-26項(xiàng)、31項(xiàng)對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩程度評(píng)分，若任1項(xiàng)中0分<得分≤1分則記為輕度運(yùn)動(dòng)遲緩。

1.2.5精神特征的評(píng)估：采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)(17項(xiàng)版本)評(píng)估抑郁，若得分>24分為嚴(yán)重抑郁，17分<得分≤24分為輕中度抑郁；采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)(14項(xiàng)版本)評(píng)估焦慮，若總分≥29分為嚴(yán)重焦慮，≥21分為有明顯焦慮，≥14分為肯定有焦慮，≥7分為可能有焦慮。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布者采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，若同時(shí)滿足方差齊性組間比較采用t檢驗(yàn)，不滿足方差齊性則用t’檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料表示為中位數(shù)(上、下四分位數(shù))〔M(QL，QU)〕表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(率)〔n(%)〕表示，組間比較采用四格表資料的χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入79名ET/ET-Plus患者，其中男41例、女38例，AAO中位數(shù)(上、下四分位數(shù))為53.00(39.50，61.25)歲，EAO組45例，LAO組34例。ET 34例、ET-Plus45例。

2.1 兩組患者一般資料比較EAO組男性患者比例顯著高于LAO組(P<0.05)。兩組間震顫家族史、頭部SWI成像提示鐵沉積的發(fā)生率、飲酒試驗(yàn)陽性率無顯著差異(P>0.05)。完成SWI者共41例，其中EAO組21例、LAO組20例。具體見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者藥物敏感性比較EAO組對(duì)指南推薦一線藥物單獨(dú)應(yīng)用的藥物應(yīng)答良好發(fā)生率略高于LAO組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間比較，單獨(dú)應(yīng)用二線藥物、一線+二線藥物、與其他藥物聯(lián)用的藥物應(yīng)答良好發(fā)生率，以上藥物應(yīng)用均療效欠佳發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表2。

2.3 兩組患者部分震顫特點(diǎn)及震顫部位比較LAO組震顫進(jìn)展率顯著快于EAO組(P<0.05)。兩組間靜止性震顫發(fā)生率、FTMTRS震顫評(píng)分總分以及兩組在下肢、頭部、下頜、口唇及聲音、中軸部位等解剖部位分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表2。

表2 兩組患者藥物敏感性比較〔n(%)〕

2.4 兩組患者新增不確定神經(jīng)系統(tǒng)癥狀比較17例患者接受MMSE認(rèn)知評(píng)估，年齡中位數(shù)(上、下四分位數(shù))為63(47，65)歲，其中1例70歲LAO組男性患者得分17分，為輕度認(rèn)知障礙。LAO組串聯(lián)步態(tài)受損和輕度運(yùn)動(dòng)遲緩發(fā)生率均顯著高于EAO組(P<0.05)。串聯(lián)步態(tài)受損及輕度運(yùn)動(dòng)遲緩在LAO組中出現(xiàn)的平均年齡均晚于EAO組〔分別為(70.650±1.685)歲比(57.400±5.281)歲，(71.400±1.983)歲比(62.200±4.779)歲，均P<0.05〕。具體見表4。

表4 兩組患者部分新增不確定神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及焦慮抑郁癥狀比較

2.5 兩組焦慮抑郁癥狀比較EAO組的HAMD量表、HAMA量表評(píng)估總分均高于LAO組(P<0.05)，兩組輕中度以上抑郁的發(fā)生率及肯定有焦慮的患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。具體見表4。

3 討論

ET的發(fā)病率呈雙峰形式，主要集中在青年后期與成年后期。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于不同AAO的ET疾病進(jìn)展與臨床特征研究較少，涉及不確定臨床意義的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較為單一[10]。本研究共納入79例ET/ET-Plus患者，AAO中位數(shù)為53歲，這與既往關(guān)于ET的最常見報(bào)道“AAO介于45～55歲”相一致[5]。然而在不同研究中ET的平均AAO差異很大，以40歲、50歲、60歲等不同年齡為AAO分界線的探究在既往文獻(xiàn)中均有出現(xiàn)[5-6]。綜上，本研究中選擇以55歲作為AAO分界將患者分為EAO組與LAO組，探討兩組之間的臨床表型與預(yù)后差異。

在本研究中，EAO組男性比例顯著高于LAO組，而男女患者人數(shù)相近，推測(cè)男性患者整體發(fā)病較女性早，更多集中在青年或中年時(shí)期。兩組患者震顫家族史比沒有顯著差異，且在各年齡段均有分布，這可能歸因于部分患者及親屬不能準(zhǔn)確回憶震顫家族史而造成部分偏差。本研究中EAO組與LAO組酒精反應(yīng)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往一項(xiàng)對(duì)比AAO≤24歲與AAO≥46歲的研究則支持AAO≤24歲人群對(duì)酒精有更好的反應(yīng)性[6]，這可能與不同的AAO區(qū)間及不同人群對(duì)酒精的喜好、耐受程度不同造成的偏倚有關(guān)。

正常衰老與鐵蛋白中含有的非鐵血紅素積累有關(guān)，當(dāng)鐵在腦組織中以游離形式存在時(shí)會(huì)產(chǎn)生毒害作用，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。相關(guān)研究已提供在ET患者中鐵蓄積的定量證據(jù)，支持基底節(jié)，尤其是蒼白球參與ET震顫的病理生理[11]。本研究中部分患者的SWI成像提示提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)蒼白球、黑質(zhì)存在鐵沉積，但在EAO組及LAO組中的發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這或許需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來確定。

根據(jù)國(guó)際ET治療循證原則，我國(guó)最新治療ET指南將治療ET的藥物分為一線、二線和三線用藥[7]，本研究中多數(shù)患者應(yīng)用這些藥物后震顫得到一定程度改善。其中一線藥物普萘洛爾、撲米酮及阿羅洛爾在EAO組中的有效應(yīng)答率稍高于LAO組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，老年ET患者比年輕的ET患者更難耐受藥物治療的副作用，他們的治療窗口通常更窄[7]。部分患者由于單藥治療無效或有禁忌證、服藥后出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)選擇聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果顯示兩組間二線、三線藥物及其他藥物如美多巴、普拉克索、羅匹尼羅、苯海索等的有效應(yīng)答率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中，兩組間震顫的部位分布在差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)FTMTRS震顫評(píng)估兩組震顫程度無顯著差異，但LAO組的震顫進(jìn)展率顯著快于EAO組，這與先前一項(xiàng)橫斷面研究的結(jié)果相一致[12]。這些研究人員還探究了腦庫中9例ET患者的AAO、震顫進(jìn)展率和潛在小腦退行性變化之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腦庫中這9例患者中AAO越大，小腦退行性變化的嚴(yán)重程度越高，即異常腫脹的浦肯野細(xì)胞與浦肯野細(xì)胞密度的比值越大[13]，為不同AAO的震顫進(jìn)展速率差異提供了病理支持。

2018年MDS將具有不確定臨床意義神經(jīng)體征的ET定義為ET-Plus[3]，這些體征往往對(duì)于患者生活質(zhì)量及預(yù)后影響顯著。本研究顯示LAO組串聯(lián)步態(tài)受損發(fā)生率顯著高于EAO組，這與Louis等[14]的研究結(jié)果一致，他們的研究顯示發(fā)病年齡較大或疾病進(jìn)展至晚年的ET患者更有可能表現(xiàn)出串聯(lián)步態(tài)困難。

靜止性震顫兩組間分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而輕微運(yùn)動(dòng)遲緩在LAO組中發(fā)生率顯著高于EAO組。已有的研究發(fā)現(xiàn)，在手指定時(shí)敲擊、視覺反應(yīng)時(shí)間等運(yùn)動(dòng)測(cè)試中，ET患者相較健康對(duì)照組表現(xiàn)出明顯的運(yùn)動(dòng)遲緩[15]，這與本研究所見相一致。本研究中有4例患者表現(xiàn)出輕微的肌強(qiáng)直，這些體征與帕金森病的體征存在一定的重疊，在臨床上有時(shí)難以鑒別。據(jù)報(bào)道，在ET患者中高達(dá)20%的患者將發(fā)展為帕金森病(ET-PD)[16-17]。而且所有發(fā)展為帕金森病的ET患者都有靜止性震顫，94%～96%分別有運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬[17]。對(duì)這些患者，尤其是年輕的EAO組患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步追蹤隨訪、動(dòng)態(tài)地關(guān)注這些不確定意義的神經(jīng)體征的出現(xiàn)，這對(duì)ET向其他神經(jīng)變性病轉(zhuǎn)化的及時(shí)識(shí)別與治療具有重要的意義。

非運(yùn)動(dòng)癥狀近年在ET中被持續(xù)報(bào)道。接受MMSE認(rèn)知評(píng)估的17例中，僅1例70歲的LAO組患者被診斷為輕度認(rèn)知障礙，這一發(fā)生率低于已有的研究結(jié)果。在一項(xiàng)量化老年ET患者認(rèn)知損害進(jìn)展的研究中，有15.6%的患者在基線時(shí)即被診斷為輕度認(rèn)知障礙，這些患者的當(dāng)下平均年齡為82.7±7.7歲[18]，而本研究中的17例年齡中位數(shù)(上、下四分位數(shù))為63(47，65)歲，年齡相對(duì)偏小，或許本研究中樣本量較小是造成偏倚的原因。

本研究中EAO組的HAMA和HAMD量表整體得分均高于LAO組，但輕中度以上抑郁和肯定有焦慮的發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與中青年起病的患者對(duì)作業(yè)要求更高、更擔(dān)憂震顫對(duì)日常生活帶來的影響與尷尬有關(guān)，但本研究中沒有考慮抗焦慮、抑郁藥物對(duì)患者的影響，并未針對(duì)ET患者的焦慮抑郁發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行相關(guān)分析，將來可進(jìn)一步觀察研究。

在本次研究中，EAO組患者男性占比更高，一線藥物的應(yīng)答有效率稍高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HAMD抑郁量表和HAMA焦慮量表的整體得分高于LAO組；LAO組患者震顫進(jìn)展更快，串聯(lián)步態(tài)受損及輕度運(yùn)動(dòng)遲緩發(fā)生率更高。本研究中輕度認(rèn)知障礙的發(fā)生率較小，考慮可能與評(píng)估人群年齡偏小、樣本量小有關(guān)。

綜上所述，ET作為一種異質(zhì)性的運(yùn)動(dòng)障礙疾病：不同AAO的ET亞型經(jīng)歷不同的震顫進(jìn)展達(dá)到相同的震顫程度，中青年起病的患者焦慮、抑郁評(píng)分更高，發(fā)病晚的中老年患者容易合并其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，向其他變性疾病轉(zhuǎn)化。動(dòng)態(tài)地關(guān)注震顫的進(jìn)展、新癥狀與體征的出現(xiàn)，對(duì)于疾病的治療與預(yù)后判斷具有重要的意義。