唐瑋婷 余雅純 顧慧 范文捷 游詠

帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一種以運(yùn)動(dòng)功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，多數(shù)患者在病程中也可出現(xiàn)一系列非運(yùn)動(dòng)癥狀(non-motor symptoms，NMS)，包括認(rèn)知功能下降、情緒障礙、嗅覺減退、自主神經(jīng)功能障礙等。PD常合并心血管自主神經(jīng)功能障礙，如直立性低血壓、臥位高血壓等是嚴(yán)重的非運(yùn)動(dòng)癥狀，也是PD神經(jīng)循環(huán)異常的常見表現(xiàn)形式。既往研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙與神經(jīng)循環(huán)異常相關(guān)[1]，快速動(dòng)眼期睡眠行為異常與直立性低血壓及心交感神經(jīng)失支配有關(guān)[2]，嗅覺減退也與壓力感受器受損及心內(nèi)外去甲腎上腺素能神經(jīng)失支配有關(guān)[3]。目前尚無研究分析合并不同類型神經(jīng)循環(huán)異常PD患者的臨床特點(diǎn)。

經(jīng)顱多普勒(transcranial doppler，TCD)可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腦血流速度的變化，目前已用于評(píng)估心血管自主神經(jīng)功能[4]。陳玉輝等[5]采用TCD結(jié)合臥立位的方法觀察到PD患者站立即刻血壓下降更明顯，搏動(dòng)指數(shù)(pulsitilityindex，PI)及阻抗指數(shù)(resistance index，RI)變化幅度較低，提示PD患者存在自主神經(jīng)功能障礙及腦自動(dòng)調(diào)節(jié)受損。本研究擬通過分析PD患者TCD聯(lián)合臥立位試驗(yàn)檢查結(jié)果，探討PD患者神經(jīng)循環(huán)異常的臨床特點(diǎn)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象納入2017年4月至2019年2月在南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院及海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診及住院的PD患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者符合運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(Movement Disorder Society，MDS)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。(2)能耐受臥立位監(jiān)測(cè)。(3)能配合完成問卷調(diào)查。(4)自愿加入本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征。(2)具有嚴(yán)重心肺疾病。(3)顱內(nèi)或顱外動(dòng)脈狹窄≥50%。(4)無顳窗或顳窗不良。(5)在操作中出現(xiàn)嚴(yán)重的直立不耐受，無法配合臥立位試驗(yàn)。

1.2 方法

1.2.1臨床資料的收集：收集患者一般人口學(xué)信息及臨床資料。所有患者均完成非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷(non-motor symptoms questionnaire，NMSQ)、統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表第三部分(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS-Ⅲ)，Hoehn-Yahr分期(Hoehn and Yahr Staging，H-Y)量表，帕金森病自主神經(jīng)功能障礙量表(Scales for Out-comes in Parkinson’s disease-Autonomic，SCOPA-AUT)。所有患者的量表測(cè)評(píng)均由神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)師完成。

1.2.2臥立位TCD試驗(yàn)監(jiān)測(cè)腦血流：所有患者均行臥立位腦血流監(jiān)測(cè)，采用2 MHz探頭通過顳窗對(duì)任意一側(cè)(單側(cè)，左側(cè)或者右側(cè)均可以)大腦中動(dòng)脈50～60 mm深度進(jìn)行腦血流量監(jiān)測(cè)，并使用頭套固定超聲探頭。整個(gè)操作過程為：患者平臥3 min后，于8 s內(nèi)迅速站立并保持直立位5 min，之后再平臥3 min[7]。觀察臥立基線時(shí)間(即平臥3 min時(shí)段)及立位1 min及5 min平均腦血流速度(mCBFV)，并計(jì)算直立性腦血流速度評(píng)分。直立性腦血流速度評(píng)分的計(jì)算：將基線血流定義為100%，立位第1 min：80%≤血流<90%記1分，70%≤血流<80%記2分，血流<70%記3分；立位第5 min時(shí)：79%≤血流<89%記1分，69%≤血流<79%記2分，血流<69%記3分，總分等于兩段評(píng)分之和。如總分>1分，則存在直立性腦低灌注[8]。

1.2.3血壓和心率測(cè)量：所有患者均測(cè)量臥位以及直立后1 min、3 min及5 min時(shí)的血壓和心率，根據(jù)臥立位血壓、心率和腦血流速度變化進(jìn)行分組。直立性低血壓(orthostatic hypotension，OH)：是指臥立位試驗(yàn)收縮壓在3 min內(nèi)下降≥20 mmHg，或舒張壓下降≥10 mmHg。

本研究分為5組：(1)直立性腦低灌注(orthostatic hypoperfusion，OHP)組：是指直立性腦血流速度評(píng)分>1分，不伴直立性低血壓或直立性心動(dòng)過速；(2)直立性低血壓不伴直立性腦低灌注(orthostatic hypotension-compensated，OH-C)組；(3)直立性低血壓伴直立性腦低灌注(OH-uncompensated，OH-U)：OH合并直立性腦血流速度評(píng)分>1分；(4)直立性高血壓(orthostatic hypertension，OHT)組：由臥位變?yōu)榱⑽粫r(shí)收縮壓增加≥20 mmHg[8]。神經(jīng)循環(huán)指受檢者臥立位試驗(yàn)中血壓、心率及腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化，臥立位試驗(yàn)出現(xiàn)上述表現(xiàn)定義為神經(jīng)循環(huán)異常；(5)正常反應(yīng)組。觀察比較各組患者臨床特點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS19軟件進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，計(jì)量資料用中位數(shù)(上、下四分位數(shù))〔M(QL，QU)〕表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組間比較采用kruskal-wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用Fisher確切概率法進(jìn)行事后兩兩比較。以P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料共納入PD患者87例，其中男65例(74.7%)、女22例(25.3%)。年齡42～77歲，中位數(shù)(上、下四分位數(shù))64(56，70)歲，病程1～22年，中位數(shù)(上、下四分位數(shù))4(3，7)年，起病年齡40～76歲，中位數(shù)(上、下四分位數(shù))59(52，65)歲。臨床類型為強(qiáng)直-少動(dòng)(postural instability and gait difficulty，PIGD)型37例(42.5%)，震顫(tremor dominant，TD)型27例(31.0%)，混合型23例(26.4%)。

對(duì)臥立位試驗(yàn)異常及正?；颊吲R床特征進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，臥立位試驗(yàn)異常患者為35例(40.2%)；臥立位試驗(yàn)正常及異常者年齡、病程、發(fā)病年齡、臨床分型及H-Y分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與臥立位試驗(yàn)正常者比較，異常者UPDRS-Ⅲ、NMSQ及SCOPA-AUT評(píng)分更高(P<0.05)、NMS更多(P<0.000)。結(jié)果見表1。

表1 TCD臥立位試驗(yàn)正常與異常PD患者臨床資料比較

2.2 PD患者不同臥立位試驗(yàn)分型的臨床特點(diǎn)比較依據(jù)臥立位血壓、心率及腦血流動(dòng)力學(xué)變化特點(diǎn)，將臥立位異常的患者分為OH-C、OH-U、OHT及OHP組。其中OH-C組9例(10.3%)，OH-U組13例(14.9%)，OHT組3例(3.4%)，OHP組10例(11.5%)，各組年齡、性別、病程、起病年齡、合并2型糖尿病及高血壓病情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，各組UPDRS-Ⅲ、SCOPA-AUT評(píng)分及NMS總分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中OHP組臥位收縮壓明顯低于正常反應(yīng)組及OH-C組(P<0.05)，OH-U組立位收縮壓明顯低于正常反應(yīng)組及OHT組，立位舒張壓明顯低于正常反應(yīng)組(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 不同臥立位試驗(yàn)分型組PD患者的臨床資料比較

2.3 PD患者不同臥立位試驗(yàn)分型組NMS特點(diǎn)分析不同臥立位試驗(yàn)分組NMS的胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、性功能、知覺幻覺、睡眠、疲勞及其他癥狀(嗅覺、疼痛與體重減輕)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OH-U組(84.6%)及OHP組(60%)直立性頭暈發(fā)生率明顯高于正常反應(yīng)組(17.3%)(P<0.05)。情緒及認(rèn)知障礙發(fā)生率OH-C組為77.8%、OH-U組為76.9%、直立性腦低灌注組為90%，OHT組為100%，正常反應(yīng)組為45.1%，5組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但各組間兩兩比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表3。

表3 不同臥立位試驗(yàn)分型組PD患者的NMS特點(diǎn)〔n(%)〕

3 討論

由臥位變?yōu)榱⑽粫r(shí)，重力介導(dǎo)的血液再分配導(dǎo)致人體血壓下降，腦血流也隨之下降，從而激活頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓的壓力感受器，這種壓力反射作用導(dǎo)致心率增加及阻力血管收縮，從而使血壓迅速升高，腦血流也隨之達(dá)到或超過基線水平，這一過程通常發(fā)生在直立后30 s內(nèi)，隨后血壓與腦自動(dòng)調(diào)節(jié)達(dá)到平衡狀態(tài)，腦血流等于或稍低于基線水平[7]。陳玉輝等[5]通過TCD結(jié)合臥立位試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PD患者存在血壓及腦自主調(diào)節(jié)功能障礙。本研究采用類似方法發(fā)現(xiàn)PD患者出現(xiàn)神經(jīng)循環(huán)異常的比例高達(dá)40%以上，與陳玉輝等的研究結(jié)果相似。本研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)循環(huán)異常及正常反應(yīng)組2組PD患者合并糖尿病及高血壓比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮神經(jīng)循環(huán)異常為PD本身導(dǎo)致可能性大?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)OH在PD中發(fā)病率為30%～40%，即使不存在OH也存在血壓調(diào)節(jié)異常[9-10]，本組PD患者神經(jīng)循環(huán)異常也主要表現(xiàn)為OH-C、OH-U、OHT和OHP，推測(cè)因?yàn)楱?突觸核蛋白聚集存在于外周組織，并從低位腦向大腦皮層逐漸擴(kuò)展，損傷周圍和中樞壓力反射調(diào)節(jié)系統(tǒng)，容易導(dǎo)致神經(jīng)循環(huán)異常[11]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，PD患者合并OH或OHP是其頭暈的主要原因[12-13]。本研究顯示，OH-U患者直立時(shí)收縮壓和舒張壓明顯低于正常反應(yīng)組，OHP組臥位收縮壓明顯低于正常反應(yīng)組，且OH-U及OHP組2組較正常反應(yīng)組更易出現(xiàn)直立性頭暈，與既往研究結(jié)果一致，提示臨床醫(yī)生要注意監(jiān)測(cè)PD患者血壓變化，尤其是服用抗高血壓等血管活性藥物患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整血管活性藥物。在早期PD合并直立不耐受的患者中，有直立性低血壓者僅為11%[14]。無癥狀的PD-OH患者直立時(shí)不合并腦低灌注[15]，PD-OH出現(xiàn)直立不耐受癥狀與血壓下降幅度超過腦血流調(diào)節(jié)范圍有關(guān)[16]。本研究中OH-C組僅有不足半數(shù)患者出現(xiàn)直立性頭暈，而OHP組為60%，OH-U組更高達(dá)80%以上，提示腦低灌注更能反映直立性頭暈的癥狀，與Park等[12]的研究結(jié)果一致。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，合并神經(jīng)循環(huán)異常的PD患者更易出現(xiàn)情緒及認(rèn)知功能障礙[1，17-18]。本研究也顯示各組患者在情緒/認(rèn)知方面總體有差異，正常反應(yīng)組出現(xiàn)情緒及認(rèn)知障礙的比例為45.0%左右，神經(jīng)循環(huán)異常的PD患者出現(xiàn)情緒及認(rèn)知障礙高達(dá)77%～100%。其病理機(jī)制可能為低血壓造成反復(fù)腦低灌注促進(jìn)了腦白質(zhì)變性和Aβ蛋白的沉積[19]，PD合并OH患者存在特定腦葉的低灌注及特定認(rèn)知域的受損也支持這個(gè)觀點(diǎn)[20]。

SCOPA-AUT評(píng)分已被證實(shí)可以反應(yīng)自主神經(jīng)損害的嚴(yán)重程度[21]，該評(píng)分越高，自主神經(jīng)功能損害越嚴(yán)重。本研究顯示，與臥立位試驗(yàn)正常反應(yīng)組比較，其余4組存在神經(jīng)循環(huán)異常的PD患者NMS總數(shù)更多，NMSQ總分更高，SCOPA-AUT評(píng)分更高(P<0.05)。這提示存在神經(jīng)循環(huán)異常的PD患者自主神經(jīng)損害程度更重、范圍更廣，與Klanbut等[22]及Kim等[23]的研究結(jié)果一致。此外，Jain等[24]發(fā)現(xiàn)，心內(nèi)及心外交感神經(jīng)失支配及動(dòng)脈壓力感受器功能障礙是導(dǎo)致PD患者立位調(diào)節(jié)功能受損的重要原因。

Hohler等[25]發(fā)現(xiàn)，OH與運(yùn)動(dòng)功能障礙，特別是與粗大的運(yùn)動(dòng)有關(guān)；Vikas等[26]發(fā)現(xiàn)PD早期合并OH者UPDRS-Ⅲ評(píng)分增加更快。本組合并神經(jīng)循環(huán)異常的PD患者UPDRS-Ⅲ評(píng)分更高(P<0.05)，提示神經(jīng)循環(huán)異?？赡苁荘D患者運(yùn)動(dòng)功能惡化的影響因素，值得進(jìn)一步行更大樣本的隊(duì)列研究。

綜上，本研究將腦血流納入PD神經(jīng)循環(huán)異常的評(píng)估，結(jié)果提示腦低灌注可能與PD運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀加重有關(guān)，但未對(duì)其具體機(jī)制進(jìn)行研究，是否與ɑ-突觸核蛋白或tau蛋白的加速沉積有關(guān)尚需進(jìn)一步探討。