崔世磊 孫曉靜 孔秀云 劉雪菲 楊彥 江漢秋 王佳偉

下跳性眼震是快相向下的眼震(以頭為參照系：快相朝向下頜)，自發(fā)性下跳性眼震(spontaneous downbeat nystagmus，sDBN)是在直立頭位、直視眼位出現(xiàn)的下跳性眼震，是前庭中樞性眼震的常見形式，通常由前庭小腦功能障礙(多為累及小腦絨球或旁絨球的病變)引起，常見病因有壓迫、遺傳變性、炎癥等?；颊叱Ｖ髟V振動幻視(oscillopsia)，即一種虛幻的環(huán)境運(yùn)動感，感覺所看見的環(huán)境在不停地跳動，還可伴有頭暈和/或眩暈感、平衡障礙、步態(tài)異常等癥狀、體征[1-3]。

據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，sDBN可以由各種累及小腦絨球或旁絨球的病變引起，如顱-頸交界部壓迫性病變、脊髓小腦變性、副腫瘤綜合征、Wernicke腦病、腦血管疾病或腦炎等，而且在這些疾病早期，部分患者甚至在較長時(shí)間內(nèi)，sDBN及其導(dǎo)致的振動幻視可能是主要癥狀體征[3-4]。由于一些前庭外周性疾病在某些特殊情況下，如垂直半規(guī)管的耳石癥或雙側(cè)前庭受累的梅尼埃病等也可出現(xiàn)下跳性眼震，臨床上存在將sDBN誤認(rèn)為前庭外周源性的可能，從而導(dǎo)致延誤診治。截至目前，尚未見到國內(nèi)有關(guān)sDBN病因分析的隊(duì)列報(bào)道。因此，本研究選擇就診于作者醫(yī)院的sDBN患者，回顧性分析患者的病因、臨床特征以及眼震特點(diǎn)，期望為sDBN的臨床診療以及進(jìn)一步基礎(chǔ)研究提供經(jīng)驗(yàn)。

1 對象和方法

1.1 觀察對象回顧性收集2013年至2018年期間，就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的sDBN患者12例?；颊呔谥绷㈩^位、直視眼位存在雙眼快相向下的持續(xù)性自發(fā)性眼震，而且眼震不伴有旋轉(zhuǎn)或水平成分[3]，并結(jié)合患者的眼震視圖檢查結(jié)果，排除位置試驗(yàn)誘發(fā)的下跳性眼震、非持續(xù)性的下跳性眼震以及伴有旋轉(zhuǎn)成分的眼震。

1.2 方法回顧性分析12例sDBN患者的顱腦MRI、眼震視圖以及病因?qū)W檢查資料，分析患者的病因、顱腦MRI特征、眼震特點(diǎn)以及治療轉(zhuǎn)歸情況。

所有患者均接受過前庭功能評估(美國MMT公司生產(chǎn)的VisualEyes型視頻眼震電圖儀)。由于眼震慢相速度(slow phase velocity，SPV)是對眼震強(qiáng)度進(jìn)行定量分析的最有用變量，其隨著體位和凝視眼位的變化，為了比較同一患者的眼震程度在不同體位、不同凝視眼位的差別，本研究收集每例患者在正坐位(直立頭位)時(shí)不同凝視眼位(直視位、上視位、下視位、側(cè)視位)和仰臥懸頭位時(shí)在垂直方向上眼震的最大SPV進(jìn)行分析，側(cè)視時(shí)的最大SPV取分別向左、右側(cè)凝視時(shí)最大SPV的平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理運(yùn)用SPSS18.0軟件進(jìn)行分析。由于本組病例樣本量較小，采用Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。如果數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；如果數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，用中位數(shù)(上、下四分位數(shù))表示，多組間比較及組間兩兩比較采用配對樣本的Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

12例患者中男、女各6例，年齡22～70歲，平均(45.0±18.8)歲。12例患者的資料見表1。

表1 12例sDBN患者臨床特征

2.1 臨床表現(xiàn)12例患者均主訴頭暈和/或眩暈，其中8例(66.7%)主訴振動幻視，9例(75%)患者Romberg征陽性，8例(66.7%)患者存在步態(tài)異常。眼震視圖檢查可見所有患者均存在凝視誘發(fā)性眼震、掃視性跟蹤以及前庭眼動反射抑制不能等前庭中樞異常征象，8例(66.7%)存在視動性眼震異常。

2.2 顱腦MRI本組患者均行MRI檢查，其中3例(25%)同時(shí)存在小腦和延髓異常改變，2例(16.7%)單純小腦異常，1例(8.3%)單純延髓異常改變，6例(50%)未見異常改變。

2.3 基礎(chǔ)疾病情況及轉(zhuǎn)歸(1)顱-頸交界部壓迫性病變5例(41.7%)，其中2例后顱窩囊腫及1例Arnold-Chiari畸形患者接受手術(shù)(囊腫切除術(shù)或頸椎椎板切除減壓術(shù))治療，術(shù)后均好轉(zhuǎn)；1例合并小細(xì)胞肺癌、副腫瘤綜合征的Arnold-Chiari畸形患者(患者7)血和腦脊液SOX1抗體、抗HU抗體均陽性，接受抗腫瘤靶向治療后，眼震無變化；1例Arnold-Chiari畸形患者(病例2)未接受任何治療，隨訪至2年時(shí)病情仍相對穩(wěn)定。

(2)抗癲癇藥物中毒2例，分別為卡馬西平(血藥濃度 24.21 μg/mL)和苯妥英鈉(血藥濃度不詳)，均于停藥2周后癥狀體征完全緩解。

(3)抗NMDA受體腦炎1例，以精神行為異常、肢體抽動、行走不穩(wěn)伴下跳性眼震起病，先后接受丙種球蛋白和甲潑尼龍沖擊、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療，聯(lián)合奧卡西平、左乙拉西坦抗癲癇治療。患者的精神行為異常和肢體抽動等癥狀好轉(zhuǎn)，但是眼震持續(xù)存在，停用抗癲癇藥物亦無好轉(zhuǎn)，繼續(xù)應(yīng)用口服甲潑尼龍和嗎替麥考酚酯抑制免疫功能，眼震逐漸好轉(zhuǎn)。

(4)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型(SCA3)患者1例，該患者有明確家族史，患者及其哥哥均為ATXN3基因突變(CAG重復(fù)69次)，隨訪過程中病情緩慢加重。

(5)特發(fā)性sDBN3例，經(jīng)共濟(jì)失調(diào)相關(guān)外顯子測序和線粒體基因篩查均無陽性發(fā)現(xiàn)，其中2例病情加重，曾先后嘗試氯硝西泮、巴氯芬對癥治療，因眼震改善不明顯停藥。

2.4 眼震SPV分析所有患者眼震SPV資料見表2。與正坐直視眼位的眼震SPV中位數(shù)(上、下四分位數(shù))〔5.00(3.25，6.00)°/s〕比較，正坐上視位SPV〔0.50(0，2.00)°/s〕減弱，正坐下視位SPV〔7.50(5.25，9.00)°/s〕、正坐側(cè)視位SPV〔8.00(6.25，9.75)°/s〕及仰臥懸頭位SPV〔21.50(13.50，31.00)°/s〕增大；所有SPV中以仰臥懸頭位時(shí)SPV最大(P<0.05)；正坐下視位和正坐側(cè)視位眼震SPV差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.190)，但兩者均大于正坐上視位SPV(P<0.05)。

表2 不同眼位、體位時(shí)的眼震方向及垂直方向上的SPV(°/s)

3 討論

國外一直以來都有關(guān)于sDBN病因、生物模型及藥物治療的研究報(bào)道[1-4]，但是國內(nèi)多僅限于綜述或在某個(gè)疾病的觀察研究中對其簡單描述，而對于疾病早期臨床體征以sDBN為主時(shí)，經(jīng)常因?qū)υ擉w征的認(rèn)識不足而漏診、誤診。本研究匯總了12例sDBN患者的病因分布、臨床特征、診治轉(zhuǎn)歸，以增加臨床醫(yī)生對其臨床機(jī)制的理解，熟悉其常見原因。

現(xiàn)有臨床和基礎(chǔ)研究均提示，前庭小腦絨球、旁絨球病變可以導(dǎo)致sDBN，但是其具體機(jī)制尚有爭議，目前有以下三種假說[5-6]：①小腦浦肯野細(xì)胞向前半規(guī)管的抑制性投射要比向后半規(guī)管多，當(dāng)病變累及小腦浦肯野細(xì)胞后，導(dǎo)致前半規(guī)管去抑制而相對興奮，進(jìn)而通過前庭眼動投射驅(qū)動眼球向上漂移，形成慢相向上、快相向下的sDBN；②另一種假說考慮到半規(guī)管的三維空間結(jié)構(gòu)與重力的關(guān)系，使得眼外肌處于趨于上轉(zhuǎn)的緊張狀態(tài)，正常情況下前庭小腦負(fù)責(zé)抑制這種趨勢，當(dāng)前庭小腦病變時(shí)抑制能力下降，可導(dǎo)致sDBN；③神經(jīng)電生理研究發(fā)現(xiàn)，小腦γ氨基丁酸(GABA)能浦肯野細(xì)胞傾向于驅(qū)動眼球向下轉(zhuǎn)動，當(dāng)其功能障礙時(shí)會導(dǎo)致前庭上核神經(jīng)元過度活躍，導(dǎo)致眼球上轉(zhuǎn)漂移，形成sDBN。雖然各種假說考慮的因果關(guān)系、始動因素有所不同，但是所涉及的神經(jīng)通路基本一致，即各種原因?qū)е碌那巴ド虾撕蚘神經(jīng)元的去抑制[6]。

據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，sDBN最常見的原因是小腦變性、Arnold-Chiari畸形和藥物中毒(尤其是抗癲癇藥和鋰)，偶見于多發(fā)性硬化，特發(fā)性病因約占25%[4]。本組患者中導(dǎo)致sDBN的病因有Arnold-Chiari畸形和后顱窩囊腫導(dǎo)致的小腦、延髓壓迫性受損、抗癲癇藥物中毒、自身免疫性腦炎、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)及特發(fā)性因素。

后顱窩的壓迫性病變(尤其是Arnold-Chiari畸形)可累及涉及導(dǎo)致下跳性眼震的神經(jīng)通路。本組患者中后顱窩壓迫性病變是最常見的因素，其中3例經(jīng)局部手術(shù)減壓后癥狀改善。由上可見，即便對于相對良性疾病，如果出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀、體征，也應(yīng)積極評估處理。

臨床上導(dǎo)致sDBN的常見藥物有卡馬西平、苯妥英鈉和拉莫三嗪等抗癲癇藥物和鋰劑，其機(jī)制可能與小腦浦肯野神經(jīng)元表達(dá)的電壓依賴鈉通道被阻斷、GABA能浦肯野細(xì)胞功能障礙有關(guān)，上述障礙可導(dǎo)致小腦對前庭上核的抑制作用降低[7]。藥物中毒導(dǎo)致的sDBN除了藥物過量的因素，還可能與聯(lián)合用藥有關(guān)[8]。本組2例抗癲癇藥物中毒患者，均在停藥后迅速緩解。

sDBN可見于小細(xì)胞肺癌相關(guān)的副腫瘤綜合征，在這些患者中通常可檢測到抗Ma1、抗Ma2、抗Hu、抗CV2以及抗電壓門控性鈣離子通道受體(VGCC)抗體，其機(jī)制可能與小腦GABA能浦肯野細(xì)胞功能障礙、丟失有關(guān)[9]。

抗谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體相關(guān)腦炎患者也可出現(xiàn)sDBN，可能是由于異常升高的抗體阻斷了GAD酶，引起GABA減少，導(dǎo)致前庭上核的神經(jīng)元去抑制[10-11]?？笹ABA抗體腦炎累及小腦時(shí)，表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)和視性眼陣攣，但未見sDBN的報(bào)道[12]。文獻(xiàn)報(bào)道抗NMDA受體腦炎亦可累及前庭小腦的絨球、旁絨球，甚至可以sDBN為首發(fā)癥狀、體征[13]。本組中1例患者為抗NMDA受體腦炎，其顱腦MRI大致正常，雖曾接受奧卡西平、左乙拉西坦抗癲癇治療，但sDBN在病初即存在，且停用奧卡西平后并未好轉(zhuǎn)，經(jīng)長期糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療后好轉(zhuǎn)，提示該患者的sDBN并非由藥物引起，而是由原發(fā)病所致。

本組中1例Arnold-Chiari畸形的患者，同時(shí)合并小細(xì)胞肺癌、副腫瘤綜合征，患者血和腦脊液SOX1抗體陽性、抗HU抗體陽性，SOX1抗體可特異性結(jié)合小腦浦肯野細(xì)胞層Bergmann星形膠質(zhì)細(xì)胞。因此推測局部壓迫和副腫瘤相關(guān)免疫機(jī)制可能都參與了該患者的sDBN形成。

既往文獻(xiàn)報(bào)道，前庭周圍性疾病，如雙側(cè)受累的梅尼埃病、上半規(guī)管耳石等，也可表現(xiàn)為下跳性眼震，最主要的鑒別點(diǎn)在于sDBN是持續(xù)性的，無潛伏期和疲勞性，且伴掃視性跟蹤、凝視誘發(fā)性眼震、前庭眼動反射抑制試驗(yàn)異常以及視動性眼震異常等征象[14-15]。sDBN通常遵守亞歷山大定律(向下凝視時(shí)眼震增強(qiáng)、SPV增大；向上凝視眼震減輕、SPV減小)，但在向側(cè)方凝視時(shí)表現(xiàn)為斜型眼震(快相通常朝向凝視側(cè)和下方，且程度增強(qiáng))，強(qiáng)烈的水平或垂直搖頭試驗(yàn)、過度通氣也可導(dǎo)致眼震增強(qiáng)[5]。本組患者均符合以上特征，仰臥懸頭位可以使眼震明顯增強(qiáng)(兩側(cè)的Dix-Hallpike試驗(yàn)也可出現(xiàn)類似現(xiàn)象)。

雖然本組所有患者均為前庭中樞病變導(dǎo)致的下跳性眼震，但是顱腦MRI的陽性率僅為50%，而且以后顱窩占位性病變?yōu)橹?，對于中毒、炎癥、退行性疾病以及特發(fā)性原因，顱腦MRI則通常無明確異常改變。因此應(yīng)結(jié)合凝視誘發(fā)性眼震、掃視性跟蹤、前庭眼動反射抑制不能等眼征，以及Romberg征陽性、步態(tài)異常等神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征，綜合進(jìn)行定位診斷，并結(jié)合病史進(jìn)一步尋找病因。

對于sDBN患者的治療首先要針對原發(fā)疾病，如后顱窩顱-頸交界的壓迫性病變，手術(shù)減壓通常是首選[16-18]；各種自身免疫疾病應(yīng)考慮糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，副腫瘤綜合征患者應(yīng)首先切除原發(fā)腫瘤，同時(shí)進(jìn)行免疫治療。對于下跳性眼震所導(dǎo)致的振動幻視癥狀，以下藥物可能有一定幫助[19-21]：GABA-A激動劑(氯硝西泮，0.5 mg/次 3次/d)、GABA-B激動劑(巴氯芬，10 mg/次 3次/d)和鈣通道阻滯劑(加巴噴丁)；抗膽堿能藥物也可能對癥狀改善有一定作用，但應(yīng)注意副作用[22]；一項(xiàng)對照研究表明鉀通道阻滯劑(3，4-二氨基吡啶，20 mg/次 3次/d和4-氨基吡啶，10 mg/次 3次/d)可緩解癥狀、改善平穩(wěn)跟蹤[23-24]。部分患者可選擇棱鏡進(jìn)行屈光矯正，使雙眼在閱讀過程中處于向上凝視眼位，從而減輕下跳性眼震的程度、改善閱讀體驗(yàn)。

綜上所述，sDBN除了特發(fā)性原因和遺傳變性疾病，還可由顱-頸交界部壓迫性病變、腦炎等疾病導(dǎo)致。臨床上發(fā)現(xiàn)下跳性眼震患者時(shí)，若存在側(cè)方凝視時(shí)的斜型眼震、懸頭位眼震增強(qiáng)，要注意前庭中樞結(jié)構(gòu)、功能的評估，積極尋找病因，避免診治延誤。對于sDBN患者的振動幻視和平衡障礙，可采取一些治療措施緩解癥狀。