劉云 郝洪軍 高楓

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)是乙酰膽堿受體抗體(anti-acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab)介導(dǎo)的神經(jīng)-肌肉接頭(neuromuscular junction，NMJ)處傳遞障礙的自身免疫性疾病，該病變主要累及NMJ突觸后膜上乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)。MG患者中約15.0%伴隨有其他自身免疫性疾病，其中甲狀腺疾病最為常見(jiàn)[1]，其具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，藥物、病毒感染、輻射、壓力等外界因素可能參與了二者的發(fā)生發(fā)展[2-4]。本研究收集MG伴甲狀腺疾病患者的臨床資料，回顧性分析其臨床特點(diǎn)，期望有助于臨床對(duì)MG伴甲狀腺疾病的診治。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象收集2010年10月至2016年10月在北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院和門診治療的MG患者共88例，患者均行甲狀腺檢查且排除其他自身免疫性疾病。其中甲狀腺正常患者61例，合并甲狀腺疾病患者27例(包括橋本甲狀腺炎13例、甲狀腺功能減退8例、甲狀腺功能亢進(jìn)6例)。

MG患者納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)MG的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①肌無(wú)力，且伴有典型的活動(dòng)后無(wú)力癥狀加重、休息后癥狀減輕或者典型的“晨輕暮重”特征，行疲勞試驗(yàn)陽(yáng)性；②新斯的明試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性。③重復(fù)頻率檢查示低頻電刺激波幅遞減和(或)單纖維肌電圖顫抖(jitter)增寬；④血清AChR-Ab滴度升高?；颊弑仨殱M足MG診斷標(biāo)準(zhǔn)中第①項(xiàng)，且至少符合第②～④項(xiàng)中任意一項(xiàng)。(2)排除合并其他自身免疫疾病的患者。

甲狀腺疾病診斷以《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》為依據(jù)[6-8]。

本研究經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1一般資料及臨床特點(diǎn)：收集患者的基本情況(包括發(fā)病年齡、性別)、臨床特點(diǎn)(包括病程、首發(fā)癥狀、臨床分型)及輔助檢查(包括重復(fù)電刺激、新斯的明試驗(yàn)、MG相關(guān)抗體、甲狀腺功能)等資料。

依據(jù)美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)(MGFA)臨床分型，MG患者歸納分為眼肌型MG(ocular myasthenia gravis，OMG)和全身型MG(generalized myasthenia gravis，GMG)兩種臨床類型。OMG指單純眼外肌受累，GMG指眼外肌以外肌肉受累，可同時(shí)伴有眼肌受累。

MG相關(guān)抗體包括AChR-Ab、乙酰膽堿酯酶抗體(anti-acetylcholinesterase antibody，AChE-Ab)、連接素抗體(anti-Titin antibody，Titin-Ab)、Ryanodine受體抗體(anti-ryanodine receptor antibody，RyR-Ab)及肌肉特異性受體酪氨酸激酶抗體(anti-muscle specific tyrosine kinase antibody，Musk-Ab)。AChR-Ab(德國(guó)Euroimmun公司)、AChE-Ab和RyR-Ab(武漢華美生物工程有限公司)、Titin-Ab(德國(guó)DLD公司)及Musk-Ab(BIM公司)檢測(cè)按常規(guī)SOP操作，用酶聯(lián)免疫吸附法在Bio-Rad 960型酶標(biāo)儀測(cè)定，其中AChR-Ab血清按1︰30稀釋度，另外，AChE-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab、Musk-Ab四種抗體血清均為1︰10稀釋度，抗體水平測(cè)定值以吸光度〔D(λ)〕表示。三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)及促甲狀腺素(TSH)〔西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品(上海)有限公司〕常規(guī)SOP操作，用直接化學(xué)發(fā)光法于西門子自動(dòng)分析測(cè)定儀測(cè)定；甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)及甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)(羅氏診斷產(chǎn)品有限公司)檢測(cè)按常規(guī)SOP操作，用電化學(xué)發(fā)光法于Cobas e601自動(dòng)分析測(cè)定儀測(cè)定。甲狀腺功能指標(biāo)以北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室參考數(shù)值為標(biāo)準(zhǔn)：T3：0.92～2.79 nmol/L，T4：58.1～140.6 nmol/L，F(xiàn)T3：3.50～6.50 pmol/L，F(xiàn)T4：11.48～22.70 pmol/L，TSH：0.55～4.78 μIU/mL，TGAb：0～115 IU/mL，TPOAb：0～34 IU/mL，大于或小于參考值者均判定為異常。

1.2.2治療及療效判定：依據(jù)MG治療原則：對(duì)于癥狀較輕的新診斷的MG患者，初始給予膽堿酯酶抑制劑，而對(duì)于癥狀較重的或者病程長(zhǎng)的MG患者，給予加用糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱“繳素”)和(或)非激素類免疫抑制劑，對(duì)于危重者給予加用丙種球蛋白。臨床治療中，遵循上述原則的基礎(chǔ)上，具體還需結(jié)合患者的整體病情及患者的意見(jiàn)。予伴甲狀腺疾病MG和不伴甲狀腺疾病MG組兩組患者的治療基本相似：(1)單用膽堿酯酶抑制劑(溴吡斯的明片60～120 mg 3～4次/d)14例；(2)膽堿酯酶抑制劑合用激素(甲潑尼龍 500～1000 mg 靜滴 1次/d，每3 d劑量減半，減至120 mg應(yīng)用3 d后改為口服潑尼松片60 mg 1次/d，一周減5 mg；或甲潑尼龍片60 mg 1次/d，一周減4 mg)19例；(3)膽堿酯酶抑制劑合用非激素免疫抑劑(嗎替麥考酚酯分散片250～500 mg 1～2次/d，或他克莫司 0.5 mg 1～2次/d，或硫唑嘌呤 50 mg 1～2次/d，或甲氨蝶呤7.5 mg 1次/周)7例；(4)單用免疫抑制劑3例(1例嗎替麥考酚酯分散片250 mg 2次/d，2例潑尼松片20～80 mg 1次/d)；(5)危重癥聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白患者33例；(6)病程長(zhǎng)療效欠佳患者，膽堿酯酶抑制劑+激素+非激素免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用12例。88例患者中，有6例未應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，1例過(guò)敏停用改為潑尼松片，2例有膽堿酯酶抑制劑禁忌證，3例曾在本院就診前使用過(guò)，已停用。

治療前，采用重癥肌無(wú)力臨床絕對(duì)評(píng)分法[9]判斷患者病情嚴(yán)重程度，臨床絕對(duì)評(píng)分為上瞼肌力、眼球水平運(yùn)動(dòng)度、上下肢疲勞試驗(yàn)、面肌肌力、吞咽功能和呼吸功能，共60分。治療12個(gè)月后，行治療后臨床絕對(duì)評(píng)分，方法同治療前臨床絕對(duì)評(píng)分，應(yīng)用臨床相對(duì)評(píng)分法[9]判斷病情變化，其中臨床相對(duì)評(píng)分(%)=(治療前臨床絕對(duì)評(píng)分-治療后臨床絕對(duì)評(píng)分)/治療前臨床絕對(duì)評(píng)分×100%；評(píng)分<25%被認(rèn)為無(wú)效，25%≤評(píng)分<50%為好轉(zhuǎn)，50%≤評(píng)分<80%為顯效，80%～95%為基本痊愈，≥95%為痊愈，評(píng)分≥25%即被認(rèn)為治療有效，治療有效率=被評(píng)治療有效例數(shù)/被評(píng)治療總例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)數(shù)構(gòu)成比(%)或率(%)表示，定量資料對(duì)稱分布資料(尤其是正態(tài)分布資料)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料用中位數(shù)(上、下四分位數(shù))〔M(P25，P75)〕表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)以例數(shù)(百分比)〔n(%)〕形式表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況和臨床資料比較甲狀腺正常MG組男34例、女27例，男︰女=1.259︰1；伴甲狀腺疾病MG組男7例、女20例，男︰女=0.35︰1。伴甲狀腺疾病MG組女性比例明顯高于甲狀腺正常MG組(P<0.05)。甲狀腺正常MG組與伴甲狀腺疾病MG組患者比較，年齡、病程、首發(fā)癥狀構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組MG患者均以全身型占多數(shù)，臨床分型構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.441，P=0.011)，伴甲狀腺疾病MG組中全身型患者構(gòu)成比高于甲狀腺正常MG組。具體見(jiàn)表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查兩組MG患者血清AChR-Ab、AChE-Ab及Musk-Ab抗體水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，伴甲狀腺疾病MG組患者血清AChR-Ab及AChE-Ab水平高于甲狀腺正常MG組，血清Musk-Ab水平低于甲狀腺正常MG組；兩組MG患者血清Titin-Ab及RyR-Ab水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組MG患者均行重復(fù)電刺激檢查和新斯的明試驗(yàn)，兩組間陽(yáng)性率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。具體見(jiàn)表2。

表2 兩組MG患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 兩組病情及療效比較甲狀腺正常MG組患者與伴甲狀腺疾病MG組患者治療前臨床絕對(duì)評(píng)分分別為8.0(4.5，16.5)分和14.0(8.0，16.0)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.560，P=0.119)，表明兩組患者治療初始病情嚴(yán)重程度相似。兩組患者治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(74.29% 比 66.67%，χ2=0.340，P=0.560)。

3 討論

本研究中，伴甲狀腺疾病MG組中女性患者比例大，這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道[10-12]一致。這可能與當(dāng)機(jī)體被免疫時(shí)，女性比男性更敏感有關(guān)。本研究中顯示兩組患者病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但伴甲狀腺疾病組病程相對(duì)較長(zhǎng)。本研究中兩組MG患者首發(fā)癥狀均以眼外肌受累為主，構(gòu)成比兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甲狀腺疾病與MG均可損傷眼外肌，二者病理機(jī)制多有共同之處，如解除免疫系統(tǒng)的管制及受HLA和PTNP22基因等易感基因影響[13-15]。本研究中顯示兩組MG患者臨床分型構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，伴甲狀腺疾病MG組以全身型居多，這與Tanovska等[1]的研究結(jié)果一致，他們發(fā)現(xiàn)全身型MG患者占87.5%，而Chen等[13-15]研究認(rèn)為伴甲狀腺疾病MG組以眼肌型多見(jiàn)，認(rèn)為可能是由于神經(jīng)肌-肉接頭突觸后膜、甲狀腺和眼組織具有共同的自身抗原，它們?cè)谙嗨频拿庖卟±頇C(jī)制發(fā)生免疫交叉反應(yīng)。本研究中，兩組MG患者臨床分型構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示有可能伴甲狀腺疾病MG患者易發(fā)展為全身型MG，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，明確該臨床特點(diǎn)。本研究認(rèn)為伴甲狀腺疾病MG組以全身型居多，還有可能與多種自身免疫性疾病合并易使免疫反應(yīng)擴(kuò)大化有關(guān)。

在本研究中，伴甲狀腺疾病MG患者血清AChR-Ab〔1.583(1.265，2.528)〕及AChE-Ab〔0.192(0.098，0.311)〕水平高于甲狀腺正常MG患者血清AChR-Ab〔1.024(0.272，1.931)〕及AChE-Ab〔0.100(0.058，0.202)〕水平。既往有研究顯示伴有甲亢的MG患者AChR-Ab滴度低[13-14，16]，與本研究結(jié)果不一致。而且，因本研究中樣本量少，甲亢患者AChR-Ab滴度未作進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析。姜等[17]報(bào)道伴有甲狀腺異常的MG患者AChR-Ab滴度高于甲狀腺正常MG(P<0.01)，與本研究結(jié)果一致。

既往有研究報(bào)道血清Musk-Ab陽(yáng)性的MG常見(jiàn)于年輕女性患者，一般累及延髓肌，大部分需要呼吸機(jī)支持[18-20]，國(guó)內(nèi)學(xué)者也曾報(bào)道Musk-Ab陽(yáng)性MG合并Graves病[20-21]。本研究顯示，與甲狀腺正常MG患者比較，伴甲狀腺疾病MG患者該抗體滴度低(P<0.05)，這是否提示伴甲狀腺疾病的Musk-Ab陽(yáng)性的MG患者病情相對(duì)較輕，臨床可進(jìn)一步進(jìn)行研究明確。

大量研究表明Titin-Ab及RyR-Ab陽(yáng)性與胸腺增生[12，18]或者胸腺瘤[12，21]有關(guān)，但未見(jiàn)其與甲狀腺相關(guān)的報(bào)道。本研究中兩組血清Titin-Ab及RyR-Ab滴度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但本研究中未納入胸腺增生及胸腺瘤患者，故對(duì)于胸腺異常、甲狀腺疾病與MG的關(guān)系，尚需臨床進(jìn)一步深入研究。

本研究中，兩組MG患者治療前臨床絕對(duì)評(píng)分分別為8.0(4.5，16.5)分和14.0(8.0，16.0)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.560，P=0.119)，提示兩組患者嚴(yán)重程度基本相似。國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道認(rèn)為伴有甲狀腺疾病的MG患者病情相對(duì)輕，不易發(fā)生MG危象[10，14-15]，本研究與其不一致。本研究中甲狀腺正常MG組與伴甲狀腺疾病MG組患者治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因該研究樣本量有限，可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察不同治療方案的有效率差異情況。

總之，本研究提示伴甲狀腺疾病MG患者以女性多見(jiàn)，兩組患者首發(fā)癥狀均以眼肌受累多見(jiàn)，但伴甲狀腺疾病MG患者易發(fā)展為全身型MG，多伴有血清AChR-Ab、AChE-Ab滴度升高。對(duì)于是否伴有甲狀腺疾病的眼肌型MG更易發(fā)展為全身型MG，尚需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步了解患者的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)。對(duì)于胸腺異常、甲狀腺疾病與MG的關(guān)系，臨床可進(jìn)一步深入研究。