陳小利，王 萍，白根龍，王姿月，黃 琨，陳愛軍

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院皮膚科 400016)

銀屑病是一種由免疫介導的慢性炎癥性皮膚病。臨床上以尋常型最多見，主要表現(xiàn)為紅斑、鱗屑,傳統(tǒng)的治療方法(外用糖皮質激素、系統(tǒng)免疫抑制劑治療及光治療等)往往療效欠佳，且有激素依賴性皮炎、感染、肝腎功能受損、骨髓抑制等不良反應。隨著對銀屑病機制的深入研究，IL-17、IL-12、IL-23及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在銀屑病免疫炎癥過程中的關鍵作用逐漸明了[1]，而針對這些關鍵細胞因子的生物制劑的研發(fā)顯著提高了銀屑病治療療效及用藥安全性[2]。古塞奇尤單抗(guselkumab)是一種人源性單克隆IgG1抗體，它選擇性地與IL-23的p19亞單位結合，通過抑制IL-17/IL-23免疫炎癥軸而達到治療銀屑病的目的[1,3]。有研究表明，在治療12周時，古塞奇尤單抗可顯著抑制銀屑病患者皮損區(qū)T細胞、CD11c+樹突狀細胞和表皮厚度[4]，表明古塞奇尤單抗在分子水平上的有效性。雖然目前已有相關文獻報道其療效和安全性[5]，但仍缺乏有效的系統(tǒng)證據(jù)。因此，筆者通過納入古塞奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的隨機對照試驗系統(tǒng)評價古塞奇尤單抗的療效和安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索 PubMed、www.clinctrials.gov、Cochrane library、中國知網、維普網和萬方數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞包括“guselkumab、tremfya、CNTO 1959、CNTO-1959、psoriasis、pustulosis of palms and soles、plaque psoriasis”，中文檢索詞包括“生物制劑、古塞庫單抗、古塞奇尤單抗、銀屑病”。檢索時間從建庫起至2020年1月。通過手工檢索篩選納入的參考文獻。文獻納入標準：(1)研究類型：前瞻性的隨機對照試驗(RCT)。(2)研究對象：年齡大于或等于18歲，臨床確診為中重度斑塊型銀屑病6個月以上、既往接受過光療或系統(tǒng)治療、銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index，PASI)評分大于或等于12分、研究者總體評估(investigator global assessment，IGA)評分大于或等于3分，以及受累體表面積(body surface area involvement，BSA)大于或等于10%的患者。國籍、種族、性別等不限。(3)干預措施：古塞奇尤單抗組采用古塞奇尤單抗第0周、第4周各100 mg，后每8周100 mg治療，對照組采用安慰劑(安慰劑組)或者阿達木單抗(阿達木單抗組)第0周80 mg，第1周40 mg，后每2周40 mg治療。(4)結局指標,主要療效指標:①16周時PASI評分改善75%(PASI 75)的患者例數(shù)；②16周時PASI 90的患者例數(shù)；③16周時PASI 100的患者例數(shù)；次要療效指標:①IGA、皮膚病生活質量指數(shù)(DLQI)的評分變化;②不良反應發(fā)生率，包括頭痛、上呼吸道感染等。排除標準：(1)回顧性分析文獻或其他非RCT文獻；(2)研究對象非中重度斑塊型銀屑病患者；(3)研究對象為其他生物制劑治療無效的銀屑病患者；(4)試驗組接受了除古塞奇尤單抗之外的其他藥物或無安慰劑對照的文獻；(5)研究數(shù)據(jù)缺失或無相關結局指標。

1.2 文獻篩選、資料提取及質量評價

由2位研究者分別按照納入和排除標準對文獻進行獨立篩選，確定最終納入文獻并獨立提取數(shù)據(jù),包括以下內容：(1)納入研究的基本內容，如第一作者、發(fā)表時間等；(2)研究設計類型；(3)兩組患者的基本情況：病例數(shù)、平均年齡、病程、性別等；(4)療效評價如PASI評分、IGA評分、DLQI評分；不良反應發(fā)生率。納入的文獻采用Cochrane風險偏倚評估工具進行獨立的方法學質量評價,評價指標主要為：隨機序列產生方法、分配隱藏方案、盲法實施、不完全結局資料、選擇性結局報告及其他偏倚來源。在提取數(shù)據(jù)和文獻質量評價過程中，兩名研究者若出現(xiàn)分歧則由第3位研究者做最終決定。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用 RevMan5.3軟件進行meta分析，對納入的文獻進行異質性檢驗，選用P值及I2值評估各個研究的異質性。若無異質性(P>0.05，I2<50%)，運用固定效應模型；若有異質性(P<0.05，I2>50%)，則運用隨機效應模型，并對可能造成異質性的因素進行亞組分析。對于事件數(shù)據(jù)(如PSAI、IGA、不良反應發(fā)生)被認為是二分法數(shù)據(jù)，采用相對危險度(RR)及95%的置信區(qū)間(95%CI)來估計聯(lián)合效應大小。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果、納入文獻的基本特征及質量

初檢得到245篇相關文獻，其中Pubmed 161篇，Cochrane library 45篇，clinctrials.gov 20篇，中國知網5篇，維普網5篇，萬方數(shù)據(jù)庫9篇。用 Endnote X7去除重復49篇，通過閱讀文章標題和摘要及反復閱讀全文后，嚴格按照納入與排除標準篩選出3篇文獻[6-8]，均為英文文獻。其中2篇文獻為多中心臨床RCT，3篇文獻涉及多個國家、地區(qū)，共計1 956例中重度斑塊型銀屑病患者。文獻檢索及篩選流程圖見圖1。納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究基本信息

2.2 文獻質量評價

本meta分析納入的3篇文獻[6-8]均是采取隨機分組、雙盲的對照試驗，試驗過程中均有因不良反應而退出的患者，均采用了意向性分析。對于選擇性結局報告，3篇文獻均未提及。總體來說，文獻質量較高，偏倚風險較低。偏倚風險評估見圖2。

圖2 偏倚風險圖

2.3 meta分析結果

2.3.1PASI評分

納入的3項RCTs均報告了古塞奇尤單抗與安慰劑對PASI 75、PASI 90、PASI 100的影響。3項研究均未見統(tǒng)計學異質性(P=0.56、0.69、0.92，I2均為0)，故選擇固定效應模型。在治療16周后，古塞奇尤單抗組達到PASI 75、PASI 90及PASI 100的患者比例顯著多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義(PASI 75組RR12.50，95%CI：9.02～17.31，P<0.01;PASI 90組RR29.46，95%CI：16.69～52.00，P<0.01；PASI 100組RR48.18，95%CI：16.77～138.40，P<0.01)。本組中有2項RCTs比較了古塞奇尤單抗與阿達木單抗對PASI 75、PASI 90、PASI 100的影響，2項研究均無統(tǒng)計學異質性(P=0.88，I2=0)，故選擇固定效應模型；古塞奇尤單抗組達到PASI 75、PASI 90、PASI 100的患者比例顯著多于阿達木單抗組，差異有統(tǒng)計學意義(PASI 75組RR1.25，95%CI：1.18～1.33，P<0.01;PASI 90組RR1.48，95%CI：1.35～1.63，P<0.01；PASI 100組RR1.90，95%CI：1.57～2.30，P<0.01)。見表2。

2.3.2IGA評分

納入的3項RCTs均評估了古塞奇尤單抗與安慰劑對IGA評分的影響，各研究組間無統(tǒng)計學異質性(P=0.96，I2=0)，故選擇固定效應模型。結果顯示古塞奇尤單抗組IGA 評分為0分或1分(IGA 0/1)的患者2項均多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義(RR48.57，95%CI：19.28～122.36，P<0.01)。有2項RCTs[6-7]報道了古塞奇尤單抗與阿達木單抗對IGA評分的影響，2項研究無統(tǒng)計學異質性(P=0.25，I2=24%)，故選擇固定效應模型。結果表明古塞奇尤單抗組IGA 0/1的患者比例均顯著多于阿達木單抗組，差異有統(tǒng)計學意義(RR1.66，95%CI：1.42～1.93，P<0.01)。見表2。

2.3.3DLQI評分

納入的3項RCTs均評估了古塞奇尤單抗與安慰劑對DLQI評分的影響，3項研究間無顯著異質性(P=0.78，I2=0)，故選擇固定效應模型；結果表明古塞奇尤單抗組DLQI 評分為0分或1分(QLQI 0/1)患者比例均多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義(RR14.09，95%CI：8.98～22.10，P<0.01)；2項RCTs[6-7]研究了古塞奇尤單抗與阿達木單抗對DLQI評分的影響，2項研究無統(tǒng)計學異質性(P=0.36，I2=0%)，故選擇固定效應模型，結果表明古塞奇尤單抗組DLQI 0/1的患者比例均多于阿達木單抗組，差異有統(tǒng)計學意義(RR1.40，95%CI：1.24～1.59，P<0.01)。見表2。

2.3.4不良反應

納入的全部研究均統(tǒng)計了不良反應發(fā)生情況，研究間均無統(tǒng)計學異質性，均采用固定效應模型。結果表明在各項不良反應發(fā)生率上，古塞奇尤單抗組與安慰劑組或阿達木單抗組比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表3。

表2 主要結局指標meta分析

表3 不良反應發(fā)生率meta分析

2.4 發(fā)表偏倚

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊需對此meta分析做漏斗圖不對稱檢驗，此次meta分析納入的研究少于10個，檢驗效能過低，因此未做發(fā)表偏倚檢測。

3 討 論

目前有研究表明銀屑病仍影響著世界人口的2%～3%[9]，并可伴有嚴重的共患病，包括心血管疾病、抑郁風險增加、糖尿病、肥胖、代謝綜合征和總體死亡率增加等[10]。雖然針對銀屑病發(fā)病機制中的各種炎癥因子已相繼上市多種生物制劑，包括針對腫瘤壞死因子(TNF)的依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗，針對IL-12/IL-23的烏司奴單，針對IL-17的司庫奇尤單抗、依奇珠單抗等在臨床上均取得良好的療效[11]，但選擇安全高效的生物制劑是未來銀屑病治療的導向。古塞奇尤單抗作為最新上市用于治療銀屑病的IL-23生物制劑，其幾項臨床試驗均顯示良好的療效，并且安全性高。但其療效和安全性暫缺乏系統(tǒng)報道，本研究通過對該藥上市以來已發(fā)表的RCTs進行系統(tǒng)評價，結果顯示古塞奇尤各項指標均明顯優(yōu)于安慰劑組且不良反應與安慰劑組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示該藥物短期療效及安全性肯定，這為臨床用藥提供了依據(jù)。但該藥目前還有相當數(shù)量的臨床試驗正在進行中，其遠期療效及安全性仍需更多的系統(tǒng)評價來闡明。此外，本研究納入2項古塞奇尤單抗與上市多年的阿達木單抗進行對比研究的RCTs，結果顯示古塞奇尤單組。重度斑塊型銀屑病PASI 75、PASI 90、PASI 100、IGA 0/1及DLQI 0/1的患者比例均高于阿達木單抗組；并且隨著PASI評分改善率越高，古塞奇尤單抗組與阿達木單抗組患者比例差呈增長趨勢，且古塞奇尤單抗具有更高的完全清除率。從分子角度看，古塞奇尤單抗阻斷IL-23軸，阿達木單抗針對TNF，而目前對銀屑病發(fā)病機制的研究表明在銀屑病的發(fā)病過程中IL-17、IL-12/IL-23免疫炎癥軸的作用更為關鍵[1]，這與本研究顯示古塞奇尤單抗療效優(yōu)于阿達木單抗結果相符。雖然目前暫無古塞奇尤單抗與其他類型生物制劑的對比試驗的RCT研究發(fā)表，但LANGLEY等[12]的1項隨機雙盲研究提示對烏司奴單抗(IL-12/IL-23抑制劑)反應不足的患者改用古塞奇尤單抗可取得滿意的皮損清除率；這可能提示古塞奇尤單抗的療效也優(yōu)于烏司奴單抗，當然這需要更多的RCTs及系統(tǒng)評價來證實。就目前已發(fā)表的IL-17抑制劑(司庫奇尤單抗等)相關的RCTs提示，針對IL-17靶點的生物制劑會導致念珠菌感染的風險增加、炎癥性腸病(IBD)的發(fā)生及原有IBD的惡化[13-15]，而本研究未發(fā)現(xiàn)古塞奇尤單抗有這一類并發(fā)癥的發(fā)生，且古塞奇尤單抗療效可達到同樣的PASI改善率，通過上述古塞奇尤單抗與各生物制劑的比較，表明古塞奇尤單抗可能是更高效、安全性更高的生物制劑，值得臨床推廣應用。

本研究的局限性：(1)搜索檢出文獻較少，病例數(shù)較少；(2)有1篇文獻未與阿達木單抗進行比較，存在較高的異質性；(3)文獻語言類型限定為中、英文，無法排除存在發(fā)表偏倚；(4)因隨訪時間只有16周，藥物的遠期安全性仍需要更長的隨訪時間、更大的量來確定。

綜上所述，古塞奇尤單抗采用第0周、第4周各100 mg，后每8周100 mg的方案治療中重度斑塊型銀屑病的短期療效及安全性肯定，并且明顯優(yōu)于阿達木單抗，但仍然需要大樣本量和更高質量、更長干預治療時間的RCTs來評估古塞奇尤單抗對中重度斑塊型銀屑病患者長期用藥的安全性和有效性。