張 倩，方浩然，李渠北

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 400014)

急性毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒常見的下呼吸道感染性疾病[1]，也是導(dǎo)致1歲以內(nèi)患兒住院的最常見原因。有研究表明嬰幼兒期的急性毛細(xì)支氣管炎病史是哮喘發(fā)病的危險因素[2-4]，可嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量，并增加社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)，現(xiàn)已成為全球高度重視的公共衛(wèi)生問題[5]。糖皮質(zhì)激素對哮喘、喉炎等呼吸系統(tǒng)喘息性疾病有較好的治療療效，但目前有關(guān)糖皮質(zhì)激素治療毛細(xì)支氣管炎仍存在爭議，主要體現(xiàn)為：(1)國外認(rèn)為毛細(xì)支氣管炎為自限性疾病，治療應(yīng)以對癥支持為主，不推薦使用糖皮質(zhì)激素[6]，但國內(nèi)指南指出可選用吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corti-costeroids,ICS)治療毛細(xì)支氣管炎[7]；(2)有研究顯示ICS可預(yù)防毛細(xì)支氣管后喘息[8-9]，但也有研究得出不同結(jié)論[10]，ICS能否預(yù)防毛細(xì)支氣管炎后喘息尚不清楚。因此，本研究通過對既往發(fā)表的有關(guān)ICS治療毛細(xì)支氣管炎的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，以進(jìn)一步明確ICS在嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的有關(guān)ICS治療嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎的隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial,RCTs)。檢索時限均從建庫至2019年10月。同時手工檢索納入文獻(xiàn)及相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充。英文檢索詞為：bronchiolitis、capillary bronchitis、budesonide、beclomethasone、inhaled corticoster-oids、fluticasone ICS；中文檢索詞為：毛細(xì)支氣管炎、布地奈德、倍氯米松、吸入糖皮質(zhì)激素、氟替卡松。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)，(1)研究類型：RCTs；(2)研究對象：急性毛細(xì)支氣管炎患兒；(3)干預(yù)措施：試驗組為接受ICS治療的患兒；對照組除未使用ICS外其余治療措施均與試驗組相同；(4)結(jié)局指標(biāo)：喘憋緩解時間、肺部哮鳴音消失時間、平均住院時間、再發(fā)喘息發(fā)生率、不良反應(yīng)；(5)文獻(xiàn)語種限制為英文或中文。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；(2)干預(yù)措施為ICS聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑的文獻(xiàn)；(3)Jadad評分小于3分的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

由2名研究者按照檢索策略獨(dú)立完成初步檢索，再根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，交叉核對結(jié)果，如遇分歧，則通過與第3名研究者討論決定。參考Cochrane 工作手冊推薦的方法編制資料提取表。具體提取信息包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、研究國家、病例數(shù)、年齡、具體干預(yù)措施、隨訪時間、結(jié)局指標(biāo)。采用Jadad量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，具體評價內(nèi)容包括：隨機(jī)方法及其隱匿、盲法、退出與失訪。評分標(biāo)準(zhǔn)為：≥3分為較高質(zhì)量研究，≤2分為低質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan5.3軟件及Stata12.0軟件進(jìn)行meta分析。計數(shù)資料采用比值比(odds ratio,OR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示，計量資料采用均數(shù)差(mean difference,MD)及其95%CI表示。應(yīng)用Cochrane Q檢驗和I2統(tǒng)計量對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析；若P<0.05或I2>50%，提示存在顯著異質(zhì)性，采用敏感性分析探索異質(zhì)性來源。結(jié)局指標(biāo)的meta分析均采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對不能行meta分析的結(jié)局指標(biāo)行描述性分析。采用Egger檢測發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)特征

初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 124篇，通過剔除重復(fù)文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選，最終納入9篇文獻(xiàn)[9-17]，病例總數(shù)為1 047例，具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的Jadad評分(分)

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1喘憋緩解時間

共納入3項RCTs[15-17]，各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.24,I2=30%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型的meta分析，結(jié)果顯示，試驗組的喘憋緩解時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.25 d,95%CI：-1.47～-1.04,P<0.01)，見表3。

2.2.2肺部哮鳴音消失時間

共納入3項RCTs[15-17]，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.01,I2=92%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型的meta分析，結(jié)果顯示，試驗組的肺部哮鳴音消失時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.96 d,95%CI：-2.97～-0.95,P=0.00),見表3。

2.2.3平均住院時間

共納入2項RCTs[13,17]，各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.09,I2=65%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型的meta分析，結(jié)果顯示，ICS不能縮短毛細(xì)支氣管患兒住院時間(MD=-0.87 d,95%CI：-2.00～-0.25,P=0.13),見表3。

表3 ICS治療嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎的meta分析

計數(shù)資料采用OR及其CI表示，計量資料采用均數(shù)差MD及其95%CI表示。

2.2.4再發(fā)喘息發(fā)生率

共納入6項RCTs[9-15]，各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.03,I2=58%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型的meta分析結(jié)果顯示，ICS不能降低毛細(xì)支氣管炎患兒的再發(fā)喘息發(fā)生率(OR=0.85,95%CI:0.40～1.79,P=0.670),見表3。

2.2.5不良反應(yīng)

納入研究均無嚴(yán)重不良事件報道，有2項RCTs[12,14]報道了口腔霉菌感染，但試驗組與對照組發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=5.63,95%CI：0.63～49.92,P=0.120),見表3。

2.3 敏感性分析

對存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)采用逐篇剔除法進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，肺部哮鳴音消失時間及再發(fā)喘息發(fā)生率剔除前后meta分析結(jié)果一致，提示研究結(jié)果穩(wěn)定；平均住院時間剔除前后meta分析結(jié)果不一致，提示研究結(jié)果欠穩(wěn)定，見表4。

2.4 發(fā)表偏倚

以納入文獻(xiàn)最多的結(jié)局指標(biāo)為例評估發(fā)表偏倚。Egger檢驗結(jié)果提示無明顯發(fā)表偏倚(P=0.994),見圖2。

表3 敏感性分析結(jié)果

圖2 Egger線性回歸漏斗圖

3 討 論

毛細(xì)支氣管炎導(dǎo)致的氣道上皮損傷及炎性反應(yīng)是患兒急性期喘憋癥狀的主要原因[12,14]，也可能與隨后的呼吸系統(tǒng)喘息性疾病發(fā)生有關(guān)[10-19]。有研究表明，毛細(xì)支氣管炎后兒童哮喘發(fā)病率高達(dá)25%[9]。目前認(rèn)為毛細(xì)支氣管炎的免疫紊亂主要與哮喘發(fā)生發(fā)展相關(guān)的Th1/Th2類細(xì)胞因子失衡相關(guān)，表現(xiàn)為Th2類細(xì)胞因子(如IL-4、IL-17等)功能亢進(jìn)，而Th1類細(xì)胞因子處于相對抑制狀態(tài)[20-21]，導(dǎo)致機(jī)體對病毒的清除能力下降、多種炎癥因子釋放增加，進(jìn)而出現(xiàn)氣管痙攣和阻塞而致喘憋[22-24]。ICS是治療氣道急、慢性炎癥的一線藥物，可以有效減輕氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性。吸入療法不需要患兒刻意配合，藥物以氣溶膠的形式輸出，隨呼吸氣流進(jìn)入體內(nèi)，適用于任何年齡的兒童。目前國內(nèi)普遍應(yīng)用ICS治療毛細(xì)支氣管炎[25]，尤其對于特應(yīng)性體質(zhì)患兒更推薦使用[26]，但缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，而國外并未對ICS治療毛細(xì)支氣管炎作出推薦。此外，關(guān)于ICS是否可減少毛細(xì)支氣管炎后喘息也存在爭議[8-11,27]。因此通過系統(tǒng)評價和meta分析進(jìn)一步明確ICS對于毛細(xì)支氣管炎患兒有無益處顯得尤為重要。

本meta分析結(jié)果顯示ICS可縮短毛細(xì)支氣管炎患兒喘憋緩解時間及肺部哮鳴音消失時間，這與國內(nèi)毛細(xì)支氣管炎專家共識[7]及ICS兒科應(yīng)用專家共識[27]推薦一致，進(jìn)一步為以上指南提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。ICS改善毛細(xì)支氣管炎患兒急性期癥狀及體征的可能機(jī)制如下：(1)抑制中性粒細(xì)胞激活和遷移，減輕氣道黏膜充血、水腫和黏液分泌；(2)抑制Th2細(xì)胞活化，減少IL-4、IL-17等細(xì)胞因子產(chǎn)生，降低氣道高反應(yīng)性并促進(jìn)上皮細(xì)胞修復(fù)；(3)抑制B淋巴細(xì)胞合成IgA、IgE等免疫球蛋白，從而減少免疫球蛋白介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒及組胺、白三烯等炎癥介質(zhì)生成，降低氣道高反應(yīng)性[28-29]。本meta分析結(jié)果顯示ICS不能明顯縮短毛細(xì)支氣管炎患兒平均住院時間，但由于納入的研究所處醫(yī)院的診療水平不同，其住院、出院的指征不統(tǒng)一，且納入病例數(shù)較少，故該結(jié)論有待進(jìn)一步研究驗證。本meta分析結(jié)果顯示ICS不能改善毛細(xì)支氣管炎后再發(fā)喘息發(fā)生率，這與前期BLOM等[30]的meta分析結(jié)果一致。其可能機(jī)制為毛細(xì)支氣管炎后再發(fā)喘息發(fā)生于疾病恢復(fù)期，但嬰幼兒對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，故恢復(fù)期使用ICS預(yù)防毛細(xì)支氣管炎后再發(fā)喘息可能效果欠佳。本研究納入的文獻(xiàn)均無嚴(yán)重不良事件報道，提示ICS治療毛細(xì)支氣管炎安全可靠。但有2項RCTs報道了ICS組有患兒發(fā)生口腔真菌感染，故在臨床應(yīng)用時應(yīng)注意在治療結(jié)束后加強(qiáng)口腔清潔。

本meta分析存在一定局限性：(1)部分納入研究缺乏雙盲、安慰劑對照設(shè)計；(2)納入研究隨訪時間不一致；(3)由于納入研究的試驗組干預(yù)措施(ICS種類、劑量、療程)不完全一致，因此應(yīng)用ICS治療毛細(xì)支氣管炎的適宜方案仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，ICS可改善毛細(xì)支氣管炎患兒急性期癥狀及體征，且未發(fā)現(xiàn)治療過程中有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，但當(dāng)前證據(jù)不支持使用ICS預(yù)防毛細(xì)支氣管炎后再發(fā)喘息。由于納入研究本身的局限性，以上結(jié)論仍需更多的高質(zhì)量、多中心RCTs進(jìn)一步驗證。