葉倩倩，袁銘亨，劉 靜

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理教研室，廣東 汕頭 515041；2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院長江學(xué)者實驗室，廣東 汕頭 515041；3.廣東省乳腺癌診治重點研究實驗室，廣東 汕頭 515041)

微RNA(microRNA，miRNA)是21～25 個核苷酸組成的單鏈小分子RNA，由具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的70～90個堿基大小的單鏈RNA 前體經(jīng)過Dicer 酶加工后生成。miRNA 參與基因調(diào)控，對組織的發(fā)育起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)miRNA-338-3p 在人正常組織中高表達，而在大多數(shù)腫瘤中低表達，可能作為抑癌因子在腫瘤的增殖、細胞周期方面發(fā)揮抗腫瘤的作用[1-2]，但其具體機制尚不清楚。為了進一步探究miRNA-338-3p在惡性腫瘤中的調(diào)控分子機制，本文綜述了近年來miRNA-338-3p 在惡性腫瘤中抑制細胞增殖、促進凋亡的研究進展。

1 miRNA-338-3p 通過信號通路對腫瘤細胞增殖的影響

1.1 miRNA-338-3p與Wnt/β-catenin通路

miRNA-338-3p 在胃癌中靶向促紅細胞生成素肝細胞受體A2，降低磷酸化糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)的表達，同時增加非磷酸化GSK3β的表達，抑制Wnt/β-catenin通路，抑制下游靶基因G1/S期特異性周期蛋白D1(cyclin D1)、原癌基因c-myc 的轉(zhuǎn)錄，抑制細胞周期來抑制增殖[3]。在卵巢癌中，miR338-3p 可以靶向調(diào)控結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白1(metastasis-associated colon cancer 1，MACC1)來影響信號分子Wnt3a 和磷酸化低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6 的表達，當其表達下降，Wnt 信號的受體配體復(fù)合物減少時能抑制Wnt/β-catenin通路來抑制細胞的增殖[4]。

Wnt/β-catenin信號通路在腫瘤中參與調(diào)控腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，Wnt信號通路能通過抑制GSK3β介導(dǎo)的磷酸化作用以及抑制胞質(zhì)中β-catenin的降解等作用來誘發(fā)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。胞內(nèi)大量增加的β-catenin 會轉(zhuǎn)移進入核內(nèi)，作為轉(zhuǎn)錄因子亞單位誘導(dǎo)大量基因的表達，這些靶基因的表達產(chǎn)物中有很多都是能夠誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)錄因子?？梢葬槍@條通路對腫瘤治療進行探索，如組蛋白去乙酰酶抑制劑可以有效減少核心分子GSK3β或其下游的靶基因的表達，進而抑制體內(nèi)的Wnt信號傳導(dǎo)，激活下游分子的轉(zhuǎn)錄來發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。

1.2 miRNA-338-3p與PI3K-Akt通路

miRNA-338-3p可以通過調(diào)節(jié)PI3K-Akt通路來抑制細胞的增殖，Akt 激酶在很多腫瘤中發(fā)揮著重要作用，調(diào)控細胞的代謝、生長、增殖、轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成等[6-7]。在甲狀腺癌和腎細胞癌中，miRNA-338-3p 的表達與甲狀腺癌和腎細胞癌的臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。磷酸化的AKT3 在甲狀腺癌和腎細胞癌中表達上調(diào)，其表達水平與miRNA-338-3p 的表達水平呈負相關(guān)。過量表達miRNA-338-3p靶向作用于Akt3基因能抑制甲狀腺癌和腎細胞癌的增殖及克隆形成[8-9]。miR-338-3p/Akt3 軸有助于更好地理解甲狀腺癌進展的分子機制。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)基因作為一種癌基因，參與胃癌的發(fā)生和發(fā)展。miR338-3p作用于PTP1B基因的3′UTR 進而抑制PI3K-Akt 通路下游的凋亡相關(guān)分子cleaved caspase 3和MAPK通路的磷酸化胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1/2，抑制細胞的凋亡從而抑制細胞的增殖[10]。在宮頸癌中，miR338-3p靶向作用于轉(zhuǎn)錄激活因子2，對細胞增殖產(chǎn)生影響。miR338-3p通過抑制PI3K-Akt通路的下游細胞周期蛋白激酶抑制因子P27、P35、細胞周期素依賴蛋白激酶5、cyclin D1來抑制細胞的增殖和克隆形成[1]。

PI3K-Akt 通路幾乎在所有的腫瘤中都發(fā)揮重要作用，而且它還能激活MAPK、mTOR、NFκB等通路。PI3K-Akt主要是分子的磷酸化后發(fā)揮效應(yīng)，PTEN 蛋白可以促進磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸逆轉(zhuǎn)為磷脂酰肌醇4,5-二磷酸，從而減少PI3K的生成來影響其下游一系列因子的磷酸化。

1.3 miRNA-338-3p與MAPK通路

MACC1 可以激活HGF/MET 信號通路，HGF 能誘導(dǎo)MACC1 從細胞質(zhì)進入細胞核驅(qū)動MACC1 的正反饋循環(huán)，從而參與細胞生長、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、

血管生成、細胞運動、細胞侵襲和轉(zhuǎn)移[11]。HGF/MET信號通路還可以激活下游的MAPK 通路，MAPK 通路又可以激活MACC1 基因的啟動子使MACC1表達增加，促進腫瘤細胞的增殖和分裂[12]。在卵巢癌中miR338-3p 通過靶向調(diào)控MACC1 抑制MAPK 通路中的p-ERK1/2 和P38 蛋白來抑制腸癌細胞的生長、誘導(dǎo)細胞凋亡[4]。在結(jié)直腸癌和宮頸癌中也有類似的發(fā)現(xiàn)，miR338-3p負向調(diào)控MACC1再抑制MAPK 通路中p-ERK1/2 的水平來誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡和抑制增殖[13-14]。

miR338-3p在腫瘤中低表達，而MACC1高表達。目前針對miRNA 的治療方法比較少，但已有針對下游靶基因MACC1的藥物研究，他汀類藥物美伐他汀和洛伐他汀作為MACC1基因啟動子活性和表達的有效抑制劑可以抑制腸癌的增殖侵襲和轉(zhuǎn)移[15]。這也給其他腫瘤的治療指明了方向。

1.4 miRNA-338-3p與EGFR通路

神經(jīng)纖毛蛋白1(neuropilin 1，NRP1)通過表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)通路影響腫瘤細胞的生長及活性。EGFR 通路可以激活PI3K/AKT 和MAPK通路。在非小細胞肺癌中NRP1是miRNA-338-3p的下游靶基因。miRNA-338-3p 負向調(diào)控NRP1 來抑制磷酸化EGFR、黏著斑激酶、p-AKT、cyclin D1 的表達，抑制細胞周期和細胞增殖[2]。在乳腺癌中，EGFR通過缺氧誘導(dǎo)因 子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)負 向 調(diào) 節(jié)miRNA-338-3p，而EYA2 是miRNA-338-3p 的直接下游基因，EGFR 通過miRNA-338-3p/EYA2 軸影響細胞的增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和肺轉(zhuǎn)移[16]。

在非小細胞肺癌中，靶向EGFR 的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)在臨床已經(jīng)廣泛應(yīng)用，但在其他腫瘤中的應(yīng)用還較少，有趣的是有研究表明抑制NRP1可以增強EGFR-TKI的作用[2]。

2 miRNA-338-3p 調(diào)控下游靶基因?qū)δ[瘤細胞的影響

miRNA-338-3p 在多數(shù)腫瘤中低表達，在不同的組織中可能存在不同的下調(diào)機制。miRNA作為關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子，廣泛參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，包括腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥、化療敏感性、血管形成等。見表1。

表1 miRNA-338-3p在不同腫瘤中的下游靶基因及對腫瘤的影響

3 總結(jié)與展望

miRNA-338-3p 在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控下游基因的表達，在腫瘤細胞的增殖、凋亡、自噬、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程中起到重要作用，影響腫瘤患者的預(yù)后和放化療敏感性。在腫瘤中，由于miRNA-338-3p靶基因作用的不同，其在不同腫瘤中發(fā)揮著不一樣的作用，靶基因參與的信號通路和功能需要更進一步的探索。miRNA-338-3p 存在于各種腫瘤組織及循環(huán)血液中，有可能成為腫瘤診斷及評估預(yù)后的生物學(xué)標志之一。miRNA-338-3p 能否成為腫瘤的早期篩選和靶向治療的靶點尚需更進一步的研究。