李瑞敏，丁艷艷，張永祥

(首都醫(yī)科大學大興教學醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，北京 102600)

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome,ACOS)是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，多發(fā)于40歲以上人群，患者常伴有不同程度的慢性呼吸道炎癥和阻塞[1-2]。目前，臨床對于ACOS多采用藥物治療，以緩解患者臨床癥狀為主。有研究顯示，吸入長效支氣管擴張劑是治療ACOS的有效方案[3]。噻托溴銨屬于抗膽堿能支氣管擴張劑，是治療慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的常用藥物，其能抑制副交感神經(jīng)末端釋放乙酰膽堿，從而擴張支氣管，緩解呼吸困難，改善肺功能，但其單獨應用的效果并不理想，常需聯(lián)合應用其他藥物[4]。布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，其可以抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放，減輕平滑肌的收縮反應[5-6]。本研究旨在探討噻托溴銨聯(lián)合布地奈德治療ACOS的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年11月至2018年11月首都醫(yī)科大學大興教學醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科收治的ACOS患者為研究對象。病例納入標準：(1)符合ACOS診斷標準[7]；(2)臨床資料完整。排除標準：(1)有生命危險的重癥患者；(2)有意識障礙、精神障礙者；(3)對本研究所用藥物過敏；(4)合并血液系統(tǒng)疾??；(5)有藥物、酒精濫用史；(6)治療依從性較差、未按規(guī)定用藥者。本研究共納入ACOS患者100例，根據(jù)治療方法將患者分為觀察組和對照組。觀察組51例，男31例，女20例；年齡40～72(61.25±3.52)歲，病程3～7(5.12±1.31)a，體質(zhì)量指數(shù)22.25～27.35(22.15±2.53)kg·m-2。對照組49例，男32例，女17例；年齡42～71(61.19±3.49)歲，病程2～7(5.15±1.29)a，體質(zhì)量指數(shù)22.30～27.45(22.18±2.49)kg·m-2。2組患者的性別、年齡、病程及體質(zhì)量指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者均給予止咳、抗感染等常規(guī)治療；在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組患者給予噻托溴銨粉霧劑(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20060454)18 μg，經(jīng)口吸入，每日1次；在對照組治療基礎(chǔ)上，觀察組患者給予布地奈德粉吸入劑(瑞典AstraZeneca AB公司，進口藥品注冊證號：H20090402)200 μg，霧化吸入，早晚各1次；2組患者均連續(xù)治療20 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)分別于治療前及治療20 d后應用FeNO測定系統(tǒng)(瑞典NIOX公司)檢測FeNO水平，囑患者先深呼氣，口含儀器的過濾器深吸氣后平穩(wěn)呼氣，呼出時間為6～10 s，記錄結(jié)果。

1.3.2 肺功能分別于治療前、治療20 d后使用肺功能檢測儀(德國耶格公司)檢查患者肺功能，包括用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、FEV1/FVC。

1.3.3 COPD評估測試(COPD assessment test,CAT)評分和哮喘控制測試(asthma control test,ACT)評分2組患者分別于治療前及治療20 d后進行CAT評分和ACT評分。CAT評分總分40分，評分越高表明患者病情越嚴重；ACT評分總分25分，評分越高表明患者病情越輕。

1.3.4 血清內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)水平分別于治療前及治療20 d后采集患者晨起空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r·min-1離心10 min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清ET-1水平，試劑盒購自上?；骺萍加邢薰?，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.5 心率變異性(heart rate variability,HRV)分別于治療前及治療20 d后應用心率變異分析儀(瑞典Aerocrine公司)檢查患者HRV，包括全部竇性心搏間期的標準差(the standard deviation of NN intervals,SDNN)、全部相鄰竇性心搏間期差值的均方根(the root mean square of successive differences in adjacent NN intervals,RMSSD)、相鄰竇性心搏間期的差值大于50 ms的心搏數(shù)占總心搏數(shù)的百分比(the percent of the number whose difference between adjacent NN interval more than 50 ms,PNN50).

1.3.6 臨床療效治療20 d后評估2組患者臨床療效。顯效：臨床癥狀消失，哮喘未發(fā)作；有效：臨床癥狀明顯改善，哮喘發(fā)作次數(shù)減少50%以上；無效：臨床癥狀無改善[8]。

1.3.7 不良反應觀察2組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者FeNO及血清ET-1水平比較結(jié)果見表1。治療前2組患者FeNO、血清ET-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療后FeNO、血清ET-1水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者FeNO、血清ET-1水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者FeNO及血清ET-1水平比較

2.2 2組患者肺功能比較結(jié)果見表2。治療前2組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC顯著大于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC顯著大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 2組患者肺功能比較

2.3 2組患者CAT評分和ACT評分比較結(jié)果見表3。治療前2組患者CAT評分、ACT評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組患者治療后CAT評分顯著降低，ACT評分顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者CAT評分顯著低于對照組，ACT評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 2組患者CAT評分和ACT評分比較

2.4 2組患者HRV比較結(jié)果見表4。治療前2組患者SDNN、RMSSD、PNN50比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療后SDNN、RMSSD、PNN50顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者SDNN、RMSSD、PNN50顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 2組患者HRV比較

2.5 2組患者臨床療效比較觀察組患者治療顯效29例，有效18例，無效4例，總有效率為92.16%(47/51)；對照組患者治療顯效15例，有效23例，無效11例，總有效率為77.55%(38/49)；觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.181，P<0.05)。

2.6 2組患者不良反應比較觀察組患者發(fā)生心悸 2例，口干 1例，聲音嘶啞2例，排尿困難 2例，不良反應發(fā)生率為13.73%(7/51)；對照組患者發(fā)生心悸 3例，口干 1例，聲音嘶啞1例，排尿困難 3例，不良反應發(fā)生率為16.33%(8/49)；2組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.133，P>0.05)。

3 討論

ACOS是一種以持續(xù)氣流受限為特征，同時具備哮喘和COPD特征的一類疾病，其發(fā)病原因尚不明確，可能與患者機體免疫功能下降導致肺部感染發(fā)生風險增加，從而引發(fā)肺功能障礙和哮喘加重有關(guān)。隨著環(huán)境污染及人口老齡化的加劇，ACOS發(fā)病率不斷增高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[9]。

目前，臨床通常使用藥物聯(lián)合治療ACOS，但治療方法尚未統(tǒng)一。噻托溴銨是長效的抗膽堿藥物，其可阻斷呼吸道平滑肌的M1與M3受體，發(fā)揮舒張支氣管平滑肌的作用[10-11]。布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，能增強內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞的穩(wěn)定性，減少免疫反應及抗體合成，降低組胺等過敏介質(zhì)的釋放和活性，抑制支氣管收縮及呼吸道黏膜炎癥反應[12]。有研究顯示，糖皮質(zhì)激素是呼吸道最有效的抗炎藥物，常與抗膽堿能藥物聯(lián)用，對ACOS有良好的效果[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、CAT、ACT顯著改善，且觀察組患者改善更顯著；觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組，但2組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義；提示，噻托溴銨聯(lián)合布地奈德可顯著改善ACOS患者的肺功能，緩解臨床癥狀，療效肯定，且不會增加患者不良反應。噻托溴銨是長效的抗膽堿藥物，其具有舒張支氣管平滑肌的作用；布地奈德則能收縮擴張的黏膜血管，提高支氣管平滑肌對β2激動劑的敏感性；噻托溴銨和布地奈德聯(lián)合應用可從多個環(huán)節(jié)緩解呼吸道氣流受阻，發(fā)揮強大的呼吸道舒張功能，從而改善患者肺功能，控制病情。

有研究顯示，F(xiàn)eNO、ET-1參與了ACOS的發(fā)病過程[14]。內(nèi)皮細胞可通過不同途徑分泌血管活性物質(zhì)、ET-1，調(diào)節(jié)血管緊張性及血管壁炎癥反應。FeNO由呼吸道細胞產(chǎn)生，可以反映哮喘患者呼吸道炎癥狀態(tài)。有研究顯示，ACOS患者FeNO水平高于健康人群，且與哮喘及COPD患者存在差異，提示其參與了ACOS的發(fā)展過程[15]。哮喘及COPD均可引起白細胞活化，導致內(nèi)皮細胞功能紊亂，增加體內(nèi)炎癥因子水平，加劇ACOS病情[16]。ET-1是強效血管收縮劑，廣泛分布于人體呼吸系統(tǒng)，可促進支氣管收縮，誘導呼吸道炎癥反應[17]。有研究顯示，ACOS患者血清ET-1水平顯著升高[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者FeNO、血清ET-1水平顯著降低，且觀察組患者FeNO、血清ET-1水平顯著低于對照組。噻托溴銨作為選擇性抗膽堿藥物，可通過抑制平滑肌 M3受體產(chǎn)生支氣管擴張的作用；布地奈德則能促進小血管收縮，增加血管內(nèi)皮緊密度，從而減少血管滲漏，還能抑制炎癥介質(zhì)和細胞因子等活性物質(zhì)的生成，收縮擴張的黏膜血管，提高支氣管平滑肌和炎癥細胞對β2受體激動劑的敏感性等，發(fā)揮抗炎及抑制支氣管收縮功能。

HRV是對人體自主神經(jīng)系統(tǒng)活動程度的反映，SDNN、RMSSD、PNN50是HRV的常用指標，可以用于評估心臟交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力平衡性，HRV降低會增加心血管事件的風險[19]。有研究顯示，當患者長期受呼吸系統(tǒng)疾病影響時，會導致身體不適、睡眠質(zhì)量下降等，使患者血壓升高，壓力感受器受到異常刺激，造成心臟神經(jīng)系統(tǒng)損傷，導致交感神經(jīng)張力增加，心率下降，HRV降低[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者SDNN、RMSSD、PNN50顯著升高，且觀察組患者SDNN、RMSSD、PNN50顯著高于對照組；提示噻托溴銨聯(lián)合布地奈德可顯著提高ACOS患者的HRV。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合布地奈德可以顯著改善ACOS患者的臨床癥狀，提高肺功能和HRV，且不會增加不良反應。但本研究樣本量較小，有待進一步開展大樣本、多中心研究。