張彥平，劉蒙蒙，展新榮，李文紅

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院血液內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)是兒童常見的出血性疾病，其主要發(fā)病機(jī)制是機(jī)體對(duì)自身抗原的免疫失耐受，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多和免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足[1]。阻止血小板過度破壞和促進(jìn)血小板生成已成為治療兒童ITP的關(guān)鍵[2-3]。靜脈注射用人丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素是治療兒童ITP的一線治療藥物。丙種球蛋白價(jià)格昂貴，且血液制品存在安全隱患，一定程度限制了其臨床應(yīng)用[4]。糖皮質(zhì)激素治療有效率可達(dá)到70%以上，但存在水鈉潴留、血壓升高、神經(jīng)興奮等不良反應(yīng)，且糖皮質(zhì)激素沖擊治療后需要長期口服潑尼松，不良反應(yīng)嚴(yán)重。約20%的患兒對(duì)激素治療無效或激素依賴，因此，對(duì)于激素治療無效或激素依賴性ITP患兒可選用二線治療方法，如：血小板生成素受體激動(dòng)劑、免疫抑制劑、脾切除等。艾曲波帕屬于促血小板生成素受體激動(dòng)劑，該藥可刺激巨核細(xì)胞分化成熟，從而有助于提高血小板計(jì)數(shù)，縮短ITP患兒血小板減少時(shí)間，降低其出血風(fēng)險(xiǎn)，并可調(diào)節(jié)免疫，誘導(dǎo)免疫耐受[5]。本研究旨在探討艾曲波帕治療激素治療無效或激素依賴性兒童ITP的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年2月至2019年6月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院血液內(nèi)科收治的激素治療無效或激素依賴性ITP患兒為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合兒童ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)年齡6～17歲；(3)血小板計(jì)數(shù)(blood platelet count,BPC)<20×109L-1；(4)患兒接受至少1個(gè)月的激素治療無效或激素依賴。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重的心、肝、腎疾?。?2)患有嚴(yán)重精神疾??；(3)由惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病等導(dǎo)致的繼發(fā)性血小板減少癥。本研究共納入激素治療無效或激素依賴性ITP患兒30例，根據(jù)治療方法將患兒分為觀察組和對(duì)照組，每組15例。觀察組：男7例，女8例；年齡7～17(11.32±5.48)歲；BPC(3～20)×109L-1，平均(11.53±8.31)×109L-1。對(duì)照組：男8例，女7例；年齡6～17(11.12±5.68)歲；BPC(4～19)×109L-1，平均(12.11±6.53)×109L-1。2組患兒的性別、年齡、BPC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法觀察組患兒給予艾曲波帕片(美國葛蘭素史克公司，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)H20170387)治療：體質(zhì)量≥27 kg的患兒每次50 mg，口服，每日1次；體質(zhì)量<27 kg的患兒每次1.5 mg·kg-1，口服，每日1次；在治療過程中，若患兒BPC>100×109L-1，艾曲波帕劑量調(diào)整為 25 mg，口服，每日1次；共連續(xù)治療6個(gè)月。對(duì)照組患兒給予靜脈注射用人丙種球蛋白(華蘭生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S10970032)治療：初次劑量為 0.4 g·kg-1，每日1次，靜脈滴注，連續(xù)使用5 d，21 d為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)(1)BPC：2組患兒治療第1周隔日檢測血常規(guī)，第2周每周檢測2次血常規(guī)，密切觀察BPC水平，并記錄治療前及治療1、2、3、4、5、6個(gè)月BPC。(2)臨床療效：2組患兒分別于治療1、2、4、6個(gè)月評(píng)估療效。完全反應(yīng)：治療后BPC≥100×109L-1且無出血；有效：治療后BPC≥30×109L-1且至少比基礎(chǔ)BPC增加2倍，并無出血；無效：治療后BPC<30×109L-1或BPC增加不到基礎(chǔ)值的2倍，或有出血[6]?？傆行?(完全反應(yīng)例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(3)不良反應(yīng)：觀察2組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒治療前及治療后6個(gè)月BPC比較結(jié)果見表1。2組患兒治療前BPC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患兒治療1、2、3、4、5、6個(gè)月BPC均顯著高于治療前(P<0.05)，且隨著治療時(shí)間延長，BPC呈逐漸升高趨勢；治療1、2、3、4、5、6個(gè)月，觀察組患兒BPC均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患兒BPC比較

2.2 2組患兒臨床療效比較結(jié)果見表2。治療1、2、4、6個(gè)月，觀察組患兒治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，且隨著治療時(shí)間延長，2組患兒總有效率呈逐漸升高趨勢。

表2 2組臨床療效比較

2.3 治療期間2組患兒不良反應(yīng)比較觀察組患兒發(fā)生胃腸道反應(yīng)3例(20.00%)，肝功能異常3例(20.00%)，腎功能異常2例(13.33%)；對(duì)照組患兒發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例(13.33%)，肝功能異常1例(6.00%)，腎功能異常1例(6.00%)；觀察組患兒胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患兒的胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常均比較輕微，經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)正常，不影響治療。

3 討論

ITP是血液科常見疾病，我國兒童ITP發(fā)病率為4/10萬～5/10萬[7]。目前，ITP的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明[8]。ITP的主要治療目標(biāo)為提升BPC至安全水平，減少或避免出血風(fēng)險(xiǎn)，改善患兒生活質(zhì)量。

目前，兒童ITP的一線治療藥物為糖皮質(zhì)激素和靜脈注射用人丙種球蛋白。糖皮質(zhì)激素是治療兒童ITP的首選藥物，其可抑制巨噬細(xì)胞吞噬，加速骨髓巨核細(xì)胞成熟；也可抑制 B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，抑制血小板抗體生成，提高血小板水平，從而降低出血性疾病的發(fā)生；但長期反復(fù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可對(duì)患兒的生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響，故一定程度上限制了其臨床應(yīng)用[9]。靜脈注射用人丙種球蛋白可以封閉巨噬細(xì)胞受體，抑制巨噬細(xì)胞對(duì)血小板的結(jié)合和吞噬，在血小板表面形成保護(hù)膜，阻止血漿中的抗體或免疫復(fù)合物與血小板結(jié)合，抑制抗自身血小板抗體的產(chǎn)生，為ITP的治療開啟了一個(gè)新時(shí)代，但由于治療費(fèi)用過高、血液制品存在安全隱患等因素限制了其臨床應(yīng)用[10]。多數(shù)ITP患兒預(yù)后良好，但仍有部分患兒因基因突變或個(gè)體差異等原因，對(duì)靜脈注射用人丙種球蛋白、激素治療無效或不能維持，治療效果欠佳，病情遷延不愈[11-12]。因此，ITP的治療逐漸從基于臨床經(jīng)驗(yàn)的治療過渡到建立在免疫機(jī)制上更加精準(zhǔn)的免疫靶向治療。促血小板生成素及其受體激動(dòng)劑是針對(duì)ITP患者存在血小板生成障礙的靶向治療，艾曲波帕屬于小分子非肽類二代促血小板生成素受體激動(dòng)劑，其可刺激巨核細(xì)胞分化成熟，產(chǎn)生血小板，從而提升外周血血小板水平[13]。有研究顯示，艾曲波帕可增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量及轉(zhuǎn)化生長因子β釋放，阻礙樹突狀細(xì)胞的分化，減少γ干擾素和腫瘤壞死因子-α的釋放，從而改善患者的免疫調(diào)節(jié)功能，其用于治療成人ITP的療效和安全性已得到驗(yàn)證[14-15]。本研究結(jié)果顯示，2組患兒治療1、2、3、4、5、6個(gè)月BPC均顯著高于治療前，且隨著治療時(shí)間延長，BPC呈逐漸升高趨勢；治療1、2、3、4、5、6個(gè)月，觀察組患兒BPC均顯著高于對(duì)照組；治療1、2、4、6個(gè)月，觀察組患兒治療總有效率顯著高于對(duì)照組，且隨著治療時(shí)間延長，2組患兒總有效率呈逐漸升高趨勢；提示艾曲波帕可以有效提高ITP患兒外周血血小板水平，提高治療效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，但2組患兒的胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常均比較輕微，經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)正常，不影響治療，提示艾曲波帕用于治療兒童ITP具有較好的耐受性和安全性。

綜上所述，對(duì)于激素治療無效或激素依賴性兒童ITP，艾曲波帕是一種安全有效的治療藥物，且其長期應(yīng)用的耐受性、安全性良好。但本研究樣本量較小，對(duì)于艾曲波帕治療激素治療無效或激素依賴性兒童ITP的初始推薦劑量、不同年齡患兒的療效差異及影響艾曲波帕療效的可能因素等尚需進(jìn)一步研究。