單云華，艾 林，陳雨喬

(赤峰學院附屬醫(yī)院內分泌科，內蒙古 赤峰 024005)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)為糖尿病(diabetes mellitus,DM)患者的嚴重并發(fā)癥之一，是一種以腎微血管病變?yōu)橹鞯哪I小球病變，嚴重者可發(fā)展至腎衰竭，嚴重危害患者的生命健康[1-2]。DN的主要病理特點是腎基底膜增厚、腎小球系膜區(qū)細胞外基質進行性積聚，甚至腎小球硬化。目前，DN的發(fā)病機制尚不完全明確，也無特效藥物。利拉魯肽屬于胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)類似物，其具有抑制胰高血糖素分泌及增強胰島素敏感性等作用，可有效降低血糖水平[3]。前列地爾是一種高效生物活性物質，具有張血管、抑制血小板聚集和免疫復合物沉積、改善微循環(huán)等作用[4]。本研究旨在探討利拉魯肽注射液聯(lián)合前列地爾注射液治療DN的臨床療效，為臨床治療DN提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年5月至2019年11月赤峰學院附屬醫(yī)院內分泌科收治的DN患者為研究對象。病例納入標準：(1)符合2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)診斷標準[5]；(2)符合DN診斷標準[6]，24 h尿蛋白定量>30 mg，血肌酐(serum creatinine,Scr)<353.6 μmol·L-1。排除標準：(1)1型DM患者；(2)對利拉魯肽及前列地爾過敏者；(3)伴嚴重心、腦血管疾病者；(4)有肝、肺、腎等臟器功能不全及泌尿系統(tǒng)感染者。本研究共納入DN患者110例，根據(jù)治療方法將患者分為觀察組和對照組，每組55例。觀察組男26例，女29例；年齡33～58(46.78±5.45)歲；DM病程4～14(9.57±1.83)a；DN病程3～18(13.88±3.05)個月；腎功能不全35例，腎功能正常20例。對照組男28例，女27例；年齡35～59(45.65±6.14)歲；DM病程5～14(9.68±1.56)a；DN病程4～20(14.26±2.74)個月；腎功能不全31例，腎功能正常24例。2組患者的性別、年齡、DM病程、DN病程及腎功能比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者均給予常規(guī)治療，包括體質量管理、控制血糖、合理運動、控制血壓、調節(jié)血脂等。在常規(guī)治療基礎上，對照組患者給予前列地爾注射液(哈高科白天鵝藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H23023072)10 μg，溶于10 mL生理鹽水，靜脈注射，每日1次，連續(xù)治療5個月。在對照組患者治療基礎上，觀察組患者給予利拉魯肽注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司，進口藥品注冊證號J20160037]治療，初始劑量為0.6 mg，皮下注射，每日1次，用藥7 d后調整劑量為1.2 mg，皮下注射，每日1次，連續(xù)治療5個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清學指標分別于治療前及治療5個月后采集患者晨起空腹肘靜脈血5 mL，其中3 mL經3 000 r·min-1離心10 min，分離血清，應用全自動生化分析儀(德國拜耳公司)檢測低密度脂肪蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotien colesteroll,HDL-C)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)及Scr水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9,MMP-9)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平；另2 mL全血采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)水平，試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.2 24 h尿蛋白定量分別于治療前及治療5個月后留取患者連續(xù)24 h的尿液總量(患者于清晨8時排空晨尿，收集自第2次排尿開始至次日清晨8時的所有尿液)，采用鄰苯三酚紅比色法檢測2組患者24 h尿蛋白定量。

1.3.3 臨床療效2組患者于治療5個月后進行療效判定。顯效：尿β2-微球蛋白、尿白蛋白排泄率、尿轉鐵蛋白水平恢復正常，或上述各指標水平降低≥30%，腎功能恢復正常；有效：上述各指標水平較治療前下降10%～29%，腎功能恢復正常；無效：未達到上述標準[7]。

1.3.4 不良反應觀察2組患者治療期間惡心、嘔吐、腹瀉、低血糖等不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1 2組患者血脂水平比較結果見表1。治療前2組患者LDL-C、TC、HDL-C及TG水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組患者治療后LDL-C、TC、TG水平顯著降低，HDL-C水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者LDL-C、TC、TG水平顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者血脂水平比較

2.2 2組患者HbA1c和FBG水平比較結果見表2。治療前2組患者HbA1C、FBG水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療后HbA1C、FBG水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者HbA1C、FBG水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 2組患者HbA1c和FBG水平比較

2.3 2組患者Scr水平及24 h尿蛋白定量比較結果見表3。治療前2組患者Scr水平及24 h尿蛋白定量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療后Scr水平及24 h尿蛋白定量顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者Scr水平及24 h尿蛋白定量顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 2組患者Scr水平及24 h尿蛋白定量比較

2.4 2組患者血清MMP-9和hs-CRP水平比較結果見表4。治療前2組患者血清MMP-9、hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療后血清MMP-9、hs-CRP水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者血清MMP-9、hs-CRP水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 2組患者血清MMP-9和hs-CRP水平比較

2.5 2組患者臨床療效比較觀察組患者治療顯效14例，有效35例，無效6例，總有效率為89.09%(49/55)；對照組患者治療顯效8例，有效33例，無效14例，總有效率為74.55%(41/55)；觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.911，P<0.05)。

2.6 2組患者不良反應比較觀察組患者出現(xiàn)惡心2例(3.64%)，嘔吐2例(3.64%)，腹瀉1例(1.82%)，不良反應發(fā)生率為9.09%(5/55)；對照組患者出現(xiàn)惡心3例(5.45%)，嘔吐2例(3.64%)，低血糖2例(3.64%)，不良反應發(fā)生率為12.73%(7/55)；2組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.374，P>0.05)。

3 討論

T2MD約占DM的90%以上，患者以高血糖為主要臨床表現(xiàn)，而機體長期處于高血糖狀態(tài)易引發(fā)多種慢性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、DN、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病血管病變及糖尿病足等[8]。DN是DM微血管病變并發(fā)癥之一，其發(fā)病與糖脂代謝紊亂有關[9-10]。DN患者的主要臨床表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、水腫等，其臨床常規(guī)治療多采用控制血糖、調節(jié)血脂等，但由于該病發(fā)病機制尚未完全明確，無法針對發(fā)病機制進行治療，故常規(guī)治療效果并不理想。

利拉魯肽屬于GLP-1類似物，其可作用于胰島β細胞而促進胰島素合成和釋放，也可作用于胰島A細胞來抑制胰高血糖素的分泌，故具有顯著的降糖作用，且其降糖作用呈葡萄糖濃度依賴性，在機體血糖水平升高時才發(fā)揮降糖作用；此外，利拉魯肽還可通過抑制細胞間黏附分子-1和糖基化終產物受體的表達、減少巨噬細胞濾過、減輕氧化應激損傷等機制而發(fā)揮腎臟保護作用[11-13]。與其他GLP-1類似物相比，利拉魯肽具有不通過腎臟代謝的特點，故適用于腎損傷患者，對于輕微腎損害患者，不需要調整用藥劑量，且安全性高[14]。前列地爾注射液以脂質微球為藥物載體，可抑制血小板聚集、擴張腎血管、改善微循環(huán)，且能抑制血栓素A2和免疫復合物的形成，改善血液高凝狀態(tài)，防止血栓生成；此外，前列地爾還可以減輕腎臟炎癥反應，發(fā)揮腎臟保護作用[15]。本研究結果顯示，2組患者治療后LDL-C、TC、TG、HbA1C、FBG、Scr水平及24 h尿蛋白定量顯著降低，HDL-C水平顯著升高，且觀察組患者改善優(yōu)于對照組；另外，觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組；提示利拉魯肽聯(lián)合前列地爾治療DN療效顯著，可有效改善患者血脂、血糖及腎功能。利拉魯肽具有降血糖作用，前列地爾具有改善血液高凝狀態(tài)和降血脂作用，二者均有保護腎臟功能的作用，聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同作用。

DN的主要病理特征是細胞外基質積聚和腎間質纖維化。血糖升高導致MMP-9異常表達，誘發(fā)炎癥反應，細胞外基質大量合成，腎小球基底膜的重構受到影響，最終誘發(fā)DN[16]。血清MMP-9屬明膠酶類，由血管內皮細胞、小膠質細胞、中性粒細胞等多種細胞分泌，在細胞外基質降解過程中起關鍵作用，可參與腎小球基底膜重塑，促進細胞外基質降解。hs-CRP是一種急性時相反應蛋白，由肝臟合成分泌，可分泌淋巴因子，刺激補體活性，是炎癥反應的敏感指標，其與DN的發(fā)生、發(fā)展密切相關，DN發(fā)生時，炎癥反應可通過損傷系膜細胞及血管內皮細胞對腎臟造成損傷[17]。本研結果顯示，2組患者治療后血清MMP-9、hs-CRP水平顯著降低，且觀察組患者血清MMP-9、hs-CRP水平顯著低于對照組；提示利拉魯肽聯(lián)合前列地爾能更有效地改善機體微炎癥狀態(tài)，這是因為前列地爾具有減輕腎臟炎癥反應的作用，利拉魯肽可能通過降低血糖而發(fā)揮減輕炎癥反應的作用，二者聯(lián)合應用緩解炎癥反應的作用增強。另外，本研究結果顯示，2組患者不良反應發(fā)生率均較低，且2組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示利拉魯肽聯(lián)合前列地爾治療DN安全性好。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合前列地爾能有效調控DN患者糖代謝、脂代謝，減輕炎癥反應，改善腎功能，且安全性好。