郭佳慶，王曉蕾，常海寬，高寧寧，楊明月，樊 騰，李曉芳，張紅偉，胡淋淋，張文杰，張 杰，徐璐丹，岳修勤

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科，河南 衛(wèi)輝 453100)

我國食管癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第4位。目前，外科手術(shù)仍是食管癌最主要的治療方式之一[1]。食管癌手術(shù)一般采取氣管插管全身麻醉，術(shù)中需要使用雙腔支氣管導(dǎo)管將兩肺隔離，根據(jù)手術(shù)情況進(jìn)行單肺通氣(one lung ventilation,OLV)[2]。OLV是經(jīng)雙腔氣管導(dǎo)管行非手術(shù)側(cè)通氣的麻醉方式，通過肺隔離，OLV能對雙側(cè)肺進(jìn)行不同方式通氣，可縮短手術(shù)時間，減輕手術(shù)側(cè)肺損傷，防止兩肺交叉感染[3]。但在OLV時，由于灌注無通氣肺的血液未得到氧合而造成靜脈血摻雜，導(dǎo)致因肺組織缺氧、牽張而造成肺損傷。近年來，由于胸科手術(shù)的發(fā)展，對OLV麻醉的要求進(jìn)一步增加。七氟烷是目前臨床上常用的吸入麻醉藥，因其具有對呼吸道刺激小、對循環(huán)系統(tǒng)抑制較輕、誘導(dǎo)快、蘇醒快、麻醉深度易調(diào)控等優(yōu)點，已廣泛應(yīng)用于臨床。七氟烷后處理是指患者在臟器發(fā)生缺血缺氧性損傷的同時或之后對其進(jìn)行麻醉用藥處理。本研究通過觀察七氟烷后處理對行OLV下食管癌根治術(shù)患者肺損傷的影響，以期為單肺通氣時肺損傷的保護(hù)提供合理的臨床用藥依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2018年8月至2019年8月?lián)衿谛惺彻馨└涡g(shù)的患者為觀察對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡55～75歲，性別不限；(2)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ～Ⅱ級，心功能I～I(xiàn)I級；(3)術(shù)前血常規(guī)、肺功能、肝腎功無明顯異常；(4)術(shù)前嚴(yán)格禁食、禁飲8 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前有免疫性疾病或嚴(yán)重心臟疾??；(2)有嚴(yán)重高血壓或長期血糖控制不佳或血液病等代謝障礙性疾病；(3)體質(zhì)量<40 kg或>100 kg；(4)術(shù)前1個月有感染、發(fā)熱或存在肺部感染及哮喘病史者；(5)麻醉藥物過敏史及術(shù)前接受放射治療或化學(xué)治療者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)雙腔支氣管導(dǎo)管對位不良，術(shù)中經(jīng)皮動脈血氧飽和度低于 90%>10 min，耐受OLV困難的患者；(2)術(shù)中出現(xiàn)意外情況，手術(shù)后過度緊張及術(shù)后送入重癥監(jiān)護(hù)室者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和七氟烷組，根據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn)剔除術(shù)中不能耐受OLV和術(shù)后入重癥監(jiān)護(hù)室者后，按隨機(jī)數(shù)字法替補，2組患者各30例。對照組：男 20例，女10例；年齡61～71(66.07±4.70)歲；身高155～172(163.33±6.78)cm；體質(zhì)量48～73(60.98±11.17)kg；OLV時間106～162(134.27±26.75)min；手術(shù)時間175～251(212.60±37.46)min。七氟烷組：男 19例，女11例；年齡60～70(65.07±4.70)歲；身高156～171(163.13±7.07)cm;體質(zhì)量52～74(63.08±10.63)kg；OLV時間108～163(135.33±26.94)min；手術(shù)時間176～248(211.83±35.73)min。2組患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、OLV時間、手術(shù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者認(rèn)真閱讀研究方案且自愿參加臨床研究并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

1.2.1 對照組對照組患者采用面罩吸氧去氮3 min，依次給予咪達(dá)唑侖(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20067040)0.06 mg·kg-1靜脈推注，枸櫞酸舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054171)0.5 μg·kg-1靜脈緩慢推注，依托咪酯乳劑(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020511)0.2～0.3 mg·kg-1靜脈推注,待患者意識喪失后給予苯磺順阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183042)0.15 mg·kg-1緩慢靜脈推注。靜脈誘導(dǎo)后即可小潮氣量、低頻率手控呼吸。待肌松完全起效后，經(jīng)口插入合適型號的雙腔支氣管導(dǎo)管，聽診雙肺后調(diào)整雙腔管支氣管導(dǎo)管末端的位置。設(shè)定麻醉機(jī)參數(shù)，吸入氧氣混合空氣1.5 L·min-1,吸入氣氧濃度(fraction of inspire oxygen,FiO2)60%,潮氣量 6～8 mL·kg-1，吸呼比(inspiratory:expiratory,I:E)為 1:2，呼吸頻率設(shè)為12次·min-1,使術(shù)中呼氣末二氧化碳分壓(end-tidal carbon dioxide partial pressure,PETCO2)保持在 35～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。OLV時，調(diào)整麻醉機(jī)參數(shù)，吸入氧氣1.5 L·min-1，F(xiàn)iO2100%，潮氣量 5～6 mL·kg-1，I:E為 1.0:1.5，呼吸頻率 15次·min-1，PETCO2保持在35～45 mm Hg。靜脈泵注丙泊酚(西安力邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040300)4～8 mg·kg-1和鹽酸瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030197)0.1～0.5 μg·kg-1·min-1，泵注苯磺順阿曲庫銨2 μg·kg-1·min-1，根據(jù)麻醉監(jiān)測調(diào)控丙泊酚或瑞芬太尼用量，維持腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral idex，BIS)值在40～60之間，若手術(shù)過程中出現(xiàn)血壓低于誘導(dǎo)前基礎(chǔ)血壓的20%，靜脈注射鹽酸甲氧明(武漢遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H42021934)1 mg，根據(jù)術(shù)中中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)調(diào)節(jié)補液量，并間斷查動脈血氣以便及時糾正電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡。OLV結(jié)束時，吸痰鼓肺。術(shù)畢患者由側(cè)臥位轉(zhuǎn)平臥位后外拔雙腔支氣管導(dǎo)管至插管深度為22 cm，聽診雙肺呼吸音調(diào)節(jié)氣管導(dǎo)管深度。手術(shù)結(jié)束前10 min 停用苯磺順阿曲庫銨，縫皮時停用瑞芬太尼，靜脈給予10 μg舒芬太尼，手術(shù)結(jié)束時停用丙泊酚?；颊呱w征平穩(wěn)后帶氣管導(dǎo)管送入蘇醒室，待患者肌張力恢復(fù)、意識恢復(fù)、潮氣量滿意后拔出氣管導(dǎo)管，觀察拔管后患者血氧飽和度，選擇給予面罩或鼻導(dǎo)管吸氧。待患者生命體征平穩(wěn)，能辨認(rèn)時間、地點，Steward蘇醒評分達(dá)4分以上時送入病房。

1.2.2 七氟烷組七氟烷組患者手術(shù)方式、麻醉用藥及維持方案同對照組，不同之處在于七氟烷組患者OLV結(jié)束后給予體積分?jǐn)?shù)10%七氟烷(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20071072)吸入30 min作七氟烷后處理。術(shù)畢處理方式同對照組。

1.3 觀察指標(biāo)分別于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、OLV結(jié)束后30 min(T1)、OLV結(jié)束后4 h(T2)、OLV結(jié)束后24 h(T3)采集患者橈動脈血標(biāo)本，使用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定其血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、丙二醛(malondialdehyde malonic dialdehyde,MDA)水平及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性，于T0、T1、T2、T3采集橈動脈血行血氣分析，記錄動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen in artery，PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in artery,PaCO2)、FiO2，計算氧合指數(shù)(氧合指數(shù)=PaO2/FiO2×100%)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血清IL-8、TNF-α、MDA水平及SOD活性比較結(jié)果見表1。T0時,對照組與七氧烷組患者的血清 IL-8、TNF-α、MDA水平及SOD活性比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與T0時比較，2組患者T1、T2、T3時的血清 IL-8、TNF-α、MDA水平均顯著增高，SOD活性均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組患者T1、T2時的血清 IL-8、TNF-α、MDA水平與T3時比較均顯著增高，對照組患者T1、T2時的血清SOD活性與T3時比較顯著降低，七氟烷組患者T1時的血清SOD活性與T3時比較顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。T1、T2、T3時，七氟烷組患者的血清IL-8、TNF-α、MDA水平顯著低于對照組，SOD活性顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者血清IL-8、TNF-α、MDA、SOD水平及SOD活性比較

2.2 2組患者不同時間PaO2比較結(jié)果見表2。2組患者T0、T3時的PaO2比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。T1、T2時七氟烷組患者的PaO2高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者不同時間PaO2比較

2.3 2組患者不同時間PaCO2、氧合指數(shù)比較結(jié)果見表3。T0、T1、T2、T3時，對照組與七氟烷組患者的PaCO2比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。T0、T3時，對照組與七氧烷組患者的氧合指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；T1、T2時，七氟烷組患者的氧合指數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與T0時比較，2組患者T1、T2、T3時的PaCO2均顯著增高，氧合指數(shù)均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與T3時比較，對照組患者T2時的PaCO2顯著增高，2組患者T1、T2時的氧合指數(shù)顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組患者不同時間PaCO2、氧合指數(shù)比較

3 討論

雙腔管OLV麻醉是一種比較特殊的麻醉方法，在食管癌根治術(shù)中發(fā)揮著重要的作用。單肺通氣麻醉在提供有效通氣的同時，能有效分隔雙肺進(jìn)行通氣，為手術(shù)提供了極大的便利[4-5]。但OLV期間也會有許多問題：(1)OLV期間過度通氣會導(dǎo)致通氣的肺由于過度灌注而經(jīng)歷氧化應(yīng)激和毛細(xì)血管剪切應(yīng)力。除通氣側(cè)肺以外，手術(shù)操作和(或)切除塌陷的肺可能導(dǎo)致肺損傷。另外，低氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)引起的低灌注會引起低氧血癥的改變。HPV使肺內(nèi)血流重新分布，導(dǎo)致塌陷側(cè)肺血流阻力增大，SOD含量減少，活性氧增多，引起肺損傷。(2)OLV結(jié)束時塌陷肺的再擴(kuò)張可引起持續(xù)性缺血再灌注損傷。LEITE等[6]通過對大鼠肺模型的研究發(fā)現(xiàn)，OLV 1 h或3 h后,肺再膨脹和再修復(fù)導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放、蛋白外滲，中性粒細(xì)胞在肺泡內(nèi)的聚集，炎癥細(xì)胞因子在局部損傷后釋放，可促進(jìn)局部和對側(cè)肺損傷。因此，OLV在給手術(shù)提供便利的同時，也導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生、促炎細(xì)胞因子釋放和中性粒細(xì)胞內(nèi)流，對雙側(cè)肺造成肺損傷。

七氟烷后處理是相對預(yù)處理而言，其差異主要在于處理時機(jī)的不同。預(yù)處理發(fā)生在器官缺血前，旨在使其能夠適應(yīng)和耐受隨后的缺血，而后處理則是在器官損傷的即刻或損傷形成之后對其進(jìn)行干預(yù)處理，針對的是正在缺血或已缺血的臟器，旨在最大限度地減輕缺血性損傷。研究表明，七氟烷處理30 min即能起到肺保護(hù)作用[7-8]，七氟烷給藥后2 h，血清TNF-a、IL-1β和IL-10水平顯著降低[9]。七氟烷后處理是在OLV結(jié)束時進(jìn)行的，OLV結(jié)束意味著手術(shù)已接近尾聲，過長時間的通氣將會延遲患者蘇醒，故本研究設(shè)計七氟烷后處理時間為30 min。

隨著胸腔鏡手術(shù)在臨床的逐漸開展，單肺通氣實施越來越多。而單肺通氣期間肺泡巨噬細(xì)胞和肺內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，使促炎因子及細(xì)胞間黏附因子合成和釋放增多[10]。中性粒細(xì)胞又通過與肺泡上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，介導(dǎo)組織損傷。同時肺泡上皮細(xì)胞可產(chǎn)生、釋放趨化因子和細(xì)胞因子如TNF-α、IL-8等，加重肺組織炎癥反應(yīng)[11]。SOD為人體內(nèi)重要的抗氧化物，能夠抑制脂質(zhì)過氧化物聚積，清除多余氧自由基。SOD的表達(dá)水平可以反映機(jī)體對氧自由基的清除能力。MDA是反映體內(nèi)氧自由基水平和活性的重要指標(biāo)[12]，被視為評估組織細(xì)胞損傷程度的間接指標(biāo)。SOD和MDA在氧化應(yīng)激中起重要作用。氧合指數(shù)能反映肺血管和肺泡損傷，氧合指數(shù)越低提示肺損傷越重。在OLV過程中肺氧化應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子增加是導(dǎo)致外科手術(shù)后肺損傷的重要原因之一。保護(hù)性的肺通氣策略及合理運用麻醉藥有利于降低OLV過程中低氧血癥和手術(shù)后肺損傷的發(fā)生率[13]。研究顯示，通過良好的麻醉干預(yù)可減輕單肺通氣中的肺損傷，而吸入性麻醉藥物在緩解肺部損傷、保護(hù)術(shù)中肺功能方面具有一定作用[14]。本研究顯示，與T0時比較，T1、T2、T3時2組患者的PaCO2及血清IL-8、TNF-α、MDA水平均顯著增高，氧合指數(shù)及血清SOD活性均顯著降低，其原因可能是HPV使肺內(nèi)血流重新分布，導(dǎo)致塌陷側(cè)肺血流阻力增大，SOD活性降低，活性氧增多，引起肺損傷。另外，肺塌陷復(fù)張(缺血再灌注)后引起嚴(yán)重的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致外周靜脈血中氧化應(yīng)激的系統(tǒng)標(biāo)志物顯著增加且氧自由基生成量增加[15]。有研究顯示，OLV肺葉切除患者經(jīng)過七氟烷預(yù)處理后，其血清IL-8、TNF-α水平明顯低于對照組[16]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，T1、T2、T3時七氟烷組患者血清IL-8、TNF-α、MDA水平均明顯降低，SOD活性均明顯增高，表明七氟烷后處理可以減輕炎癥因子的釋放。與對照組比較，T1、T2時七氟烷組患者PaO2均明顯升高；而患者不同時刻FiO2不同，因此組內(nèi)不同時刻FiO2比較無意義。在相同吸氧方式、濃度、流量下與對照組比較，T1、T2時七氟烷組患者氧合指數(shù)均明顯升高，表明七氟烷后處理能夠改善肺的氧合功能，抑制炎癥因子釋放，減輕OLV所致的氧化應(yīng)激損傷。

綜上所述，七氟烷后處理可以抑制行OLV下食管癌根治術(shù)患者炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，改善OLV時和術(shù)后的肺氧合功能，對OLV患者的肺損傷有一定的保護(hù)作用。