王 征,張 浩,李偉漢,高 潔,宋春峰,邱新光

(南陽市中心醫(yī)院,南陽 473000)

手術(shù)是治療甲狀腺癌的主要手段，可有效改善患者病情、延長患者生存時間，但術(shù)后約有75%～90%的患者仍可能發(fā)生甲狀旁腺功能減退癥[1]。有研究表明[2]，接受甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者中；約有23.6%的患者可能發(fā)生暫時性低鈣血癥，約有7.2%的患者可能發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥。目前，臨床對分化型甲狀腺癌術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥患者通常采用補充維生素D和鈣劑等傳統(tǒng)方法治療，以緩解患者主要癥狀，但該種治療方法無法解決鈣磷失衡及骨代謝異常等問題，仍有部分患者反復(fù)出現(xiàn)低鈣癥狀、腎功能損傷增加、腦基底節(jié)鈣化等多種病理損傷風(fēng)險，死亡風(fēng)險升高，且預(yù)后欠佳[3]。激素替代療法是內(nèi)分泌功能減退類疾病的主要治療方法，是給予患者外源性激素活性的藥物，通過幫助患者糾正激素分泌不足，從而達到治療目的的一種治療手段[4]。重組人甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是一種能夠調(diào)節(jié)血鈣水平的激素，適用于治療甲狀旁腺及骨代謝疾病。目前，雖然臨床關(guān)于激素替代療法治療分化型甲狀腺癌術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥的相關(guān)研究較多，但各研究結(jié)果存在差異，其有效性與安全性尚不明確?；诖?，本研究旨在探討激素替代療法對分化型甲狀腺癌術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥患者PTH水平的影響，以期為后續(xù)分化型甲狀腺癌術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥患者的激素替代治療提供參考經(jīng)驗?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年3月～2019年7月本院接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案+激素替代療法治療的病例52例作為觀察組，回顧性分析分化型甲狀腺癌術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥患者病歷資料；同期本院接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療的46例分化型甲狀腺癌術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥患者病歷資料作為對照組。對照組：男性25例，女性21例；年齡41～67歲，平均年齡(53.53±5.86)歲；體重指數(shù)17.25～22.67 kg/m2，平均體重指數(shù)(21.62±0.87) kg/m2。觀察組：男性30例，女性22例；年齡42～67歲，平均年齡(53.61±5.87)歲；體重指數(shù)17.29～22.74 kg/m2，平均體重指數(shù)(21.75±0.89) kg/m2。兩組一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《甲狀旁腺功能減退癥臨床診療指南》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者。② 首次接受甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃全切術(shù)，且未移植甲狀旁腺者。③ 術(shù)前甲狀旁腺功能、血鈣正常者。④ 病歷資料、影像學(xué)資料均完善者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并心、肝、腎等臟器相關(guān)疾病者。② 消化道吸收功能障礙者。③ 合并其他內(nèi)分泌性疾病者。④ 近1個月內(nèi)應(yīng)用對糖、脂肪代謝、肝腎功能等產(chǎn)生影響的藥物者。⑤ 精神疾病障礙者。⑥ 術(shù)前接受過碘制劑或頸部放射等治療者。

1.2 方法

1.2.1對照組

參照《甲狀旁腺功能減退癥臨床診療指南》[5]的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，給予口服鈣劑和骨化三醇治療。鈣劑用法：選用葡萄糖酸鈣口服溶液[哈藥集團三精制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10910063，規(guī)格10%(無糖型、含糖型)]口服，1～2支/次，tid；骨化三醇軟膠囊[正大制藥(青島)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030491，規(guī)格0.25 μg]口服，1～2粒/次，qd。在患者PTH恢復(fù)正常后，維持治療3個月。

1.2.2觀察組

采用標(biāo)準(zhǔn)治療+激素替代療法治療方案(標(biāo)準(zhǔn)治療方法與對照組一致)。激素替代療法具體如下：皮下注射給予注射用重組特立帕肽[Recombinant Human Parathyroid Hormone，rhPTH，上海聯(lián)合賽爾生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字S20170004，規(guī)格200 IU(20 μg)/瓶]20 μg/次，qd，維持治療3個月。

1.3 評價指標(biāo)

① 比較兩組治療前、治療1個月、治療3個月血鈣、PTH水平。采用靜脈采血法分別采集兩組治療前、治療1個月、治療3個月清晨空腹靜脈血3 ml，2000 r/min離心5 min，取上清液待檢。選用UniCel DxC 600 Synchron全自動生化分析系統(tǒng)[貝克曼庫爾特商貿(mào)(中國)有限公司]檢測評估血鈣水平；選用羅氏40型全自動任選式酶聯(lián)免疫分析儀(瑞士羅氏集團)檢測評估PTH水平。本院血鈣正常參考范圍：2.12～2.74 mmol/L；PTH正常參考范圍：15～65 pg/ml。② 記錄并比較兩組血鈣和PTH恢復(fù)到正常范圍的時間。③ 記錄并比較兩組惡心嘔吐、便秘、心率加快、高鈣尿癥等不良反應(yīng)發(fā)生率。惡心嘔吐判定標(biāo)準(zhǔn)：通過患者主訴及臨床表現(xiàn)進行評估；便秘：每周排便次數(shù)<3次，且排便費力、糞質(zhì)硬結(jié)、量少；心率加快：心跳次數(shù)>100次/min；高鈣尿癥：正常飲食，24 h尿鈣排泄>4 mg/kg，或男性24 h尿鈣排泄>300 mg、女性24 h尿鈣排泄>250 mg。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血鈣水平

兩組治療1個月、治療3個月血鈣水平高于治療前，且觀察組各時點血鈣水平高于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前、治療1個月、治療3個月血鈣水平比較

2.2 PTH水平

兩組治療1個月、3個月PTH水平高于治療前，且觀察組各時點PTH水平高于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前、治療1個月、3個月PTH水平比較

2.3 血鈣和PTH水平恢復(fù)時間

觀察組血鈣和PTH水平恢復(fù)時間短于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血鈣和PTH水平恢復(fù)時間比較天

2.4 不良反應(yīng)

兩組惡心嘔吐、便秘、心率加快和高鈣尿癥不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較n(%)

3 討論

手術(shù)是治療分化型甲狀腺癌的常用手段，但因甲狀旁腺解剖的多變性和腫瘤手術(shù)的徹底性，手術(shù)可能會損害甲狀旁腺實質(zhì)、破壞甲狀旁腺血供及因意外切除等致甲狀旁腺受損，從而增加患者術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥的發(fā)生風(fēng)險[6]。甲狀旁腺功能減退癥的病理機制主要是PTH分泌量降低，導(dǎo)致血鈣水平下降、血磷升高，從而易引發(fā)低鈣血癥[7]。因此，患者術(shù)后通常需長時間靜脈或口服補鈣治療。

目前，甲狀腺術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥患者通常采用鈣劑和維生素D等傳統(tǒng)治療方法治療，以維持血鈣的穩(wěn)定水平，減少低鈣血癥的發(fā)生，控制低鈣血癥的相關(guān)癥狀及體征，且減少尿鈣、避免高鈣血癥的發(fā)生[8]。但臨床對甲狀腺腫瘤術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥患者給予鈣劑和維生素D治療時，部分患者多有癥狀改善不明顯或未改善等情況，甚至某些患者會出現(xiàn)肌肉痙攣、繼發(fā)癲癇，整體治療獲益較差，故常需要大劑量用藥而維持穩(wěn)定的血鈣水平[9]。然而大劑量用藥又會導(dǎo)致過度治療問題，極易誘發(fā)高鈣尿癥，繼而導(dǎo)致腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著癥及不可逆的腎臟損傷，治療整體獲益也不理想[10]。同時活性維生素D代謝物可能會促進腸道磷酸鹽的吸收而引發(fā)高磷血癥，增加死亡風(fēng)險，臨床應(yīng)用仍有局限[11]。

激素替代療法主要采用靜脈注射，含有缺失激素的藥劑，替代缺失的激素[12]。通常采用該種治療方法為絕經(jīng)前后的婦女補充性激素，不僅可有效緩解由于卵巢功能衰退、雌激素分泌不足導(dǎo)致的以自主神經(jīng)紊亂為主(包括心理障礙在內(nèi))的一系列癥狀，還可有效預(yù)防因性激素長期缺乏而可能引發(fā)的心血管病、骨質(zhì)疏松癥及老年性癡呆等疾病，且治療效果較好[13]。近年來，激素替代療法已逐漸應(yīng)用于甲狀旁腺功能減退癥的治療，但該種治療方法的有效性及安全性尚不清楚，仍需加以明確。陳曦等[14]研究提出，相比于傳統(tǒng)療法，激素替代療法可更好地維持血鈣和尿鈣水平，且無需聯(lián)合骨化三醇、噻嗪類利尿劑等藥物，更接近患者的生理狀態(tài)，可有效補充甲狀腺術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥患者所缺乏的激素。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療1和3個月血鈣和PTH水平高于對照組，且血鈣和PTH水平恢復(fù)時間短于對照組。其中PTH具有調(diào)節(jié)鈣質(zhì)動態(tài)平衡的作用，可調(diào)動儲存于骨骼中的鈣，增加腎臟中鈣三醇的合成分泌[15]。在骨骼中，大量PTH可促進骨再建，且小劑量間歇性的PTH能夠提高破骨細(xì)胞形成、分化，促使骨骼中的鈣進入血液中，從而升高血鈣水平[16]。并且，PTH可促進腸道、腎遠曲小管和集合管等對鈣的重吸收，進一步提高血鈣含量，預(yù)防患者發(fā)生低鈣血癥，維持患者機體內(nèi)離子的平衡狀態(tài)[17]。同時，血鈣水平能夠調(diào)節(jié)PTH的合成分泌，當(dāng)存在于甲狀旁腺細(xì)胞上的鈣敏感受體感知到血鈣水平降低時，PTH水平可快速升高[18]。本研究中患者接受治療后血鈣和PTH水平降低，分析其原因可能是由于激素替代治療可通過直接補充缺失激素，從而在短時間內(nèi)促使血鈣及磷酸鹽恢復(fù)正常水平，與上述文獻研究結(jié)果一致。此外，本研究還觀察了不同治療方案的安全性，結(jié)果顯示，兩組惡心嘔吐、便秘、心率加快和高鈣尿癥不良反應(yīng)發(fā)生率相近，提示激素替代治療甲狀腺術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥的安全性良好。Palermo等[18]研究結(jié)果顯示，治療3個月患者的平均血清鈣濃度上升至(8.9±1.1) mg/dl，且在研究結(jié)束時仍保持穩(wěn)定水平，同時生活質(zhì)量量表(SF-36)各領(lǐng)域的平均評分均有所改善，證實了激素替代療法對甲狀旁腺功能減退癥患者的有效性和安全性，與本研究結(jié)果一致。但本研究也存在一定不足，如激素替代療法可有效補充甲狀腺術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥患者的激素水平，可改善病情，但其具體用藥劑量和給藥方式仍需進一步完善，且激素替代療法對骨骼、腎臟等其他器官的影響還需進一步觀察。同時，因本研究納入樣本量少、研究時間短，安全性還需要在未來展開大樣本、長時間、前瞻性、多中心的研究加以驗證。

綜上所述，激素替代療法可有效改善甲狀腺術(shù)后甲狀旁腺功能減退癥患者血鈣和PTH水平，促進患者病情恢復(fù)，且不良反應(yīng)較少，安全性良好，值得臨床應(yīng)用。