宋 偉，楊 勇，晉文學

(河南省信陽市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，信陽 464000)

帕金森病可造成肌張力高、運動遲緩、姿勢步態(tài)不穩(wěn)等運動障礙，并引起認知功能損傷，病情持續(xù)進展可引發(fā)認知功能障礙，即帕金森病癡呆(Parkinson’s disease dementia，PDD)[1]。目前，PDD無法治愈，且暫無特效治療方案。由于PDD病程較長，藥物治療可作為患者院外康復的主要手段。PDD患者通常合并多方面障礙，單獨采用一種藥物治療可導致患者臨床獲益較差，且單一用藥所需劑量較大、療程較長，可進一步誘發(fā)不良反應。采用聯(lián)合用藥方案可減少各個藥物的用藥劑量，縮短療程，有較好的療效和安全性[2]。鹽酸苯海索是治療帕金森病的常規(guī)藥物，可選擇性阻斷神經(jīng)通路，發(fā)揮調(diào)節(jié)多巴胺平衡的功能[3]。多巴絲肼片可調(diào)節(jié)PDD患者大腦內(nèi)多巴胺水平，從而改善PDD患者的癥狀[4]。目前有關多巴絲肼片聯(lián)合鹽酸苯海索治療PDD的應用文獻報道較少，聯(lián)合用藥的效果及安全性暫未明確。本研究旨在探討多巴絲肼片聯(lián)合鹽酸苯海索在PDD患者治療中的應用價值。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年7月～2019年7月在本院確診并接受治療的PDD患者70例為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組(n=35)和觀察組(n=35)。對照組：男性21例，女性14例；年齡63～81歲，平均年齡(72.81±5.25)歲；病程2～7年，平均病程(3.14±0.78)年。觀察組：男性23例，女性12例；年齡62～81歲，平均年齡(73.19±5.71)歲；病程 2～6 年，平均病程(3.52±0.64)年。兩組一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。患者及家屬知情同意，本研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會批準并執(zhí)行。

納入標準：① 符合《中國帕金森病治療指南(第三版)》[5]中有關PDD的診斷標準者。② 患者有認知功能及運動功能障礙，且持續(xù)半年以上。③ 帕金森病的Hoehn-Yahr病情分級≤3級。④ 經(jīng)測試，患者對本研究藥物無過敏反應，患者家屬積極幫助患者用藥。

排除標準：① 入組前3個月接受過相關治療者。② 腦炎、腦腫瘤或腦卒中等疾病所致繼發(fā)性帕金森綜合征者。③ 服用抗膽堿能藥物而致PDD者。④ 合并殘疾而致運動障礙者。⑤ 合并其他類型精神疾病者。

用藥禁忌癥：① 多巴絲肼片：合并閉角型青光眼者；肝腎功能衰竭(失代償期)者；心功能衰竭(失代償期)者；內(nèi)分泌、肝功能代償失調(diào)者；合并骨骼發(fā)育不全者。② 鹽酸苯海索：合并尿潴留者；合并青光眼者；合并前列腺肥大者。

1.2 研究方法

兩組均接受常規(guī)治療，給予吡貝地爾緩釋片(Les Laboratoires Servier，注冊證號H20140104，規(guī)格50 mg)口服，50 mg/次，tid。對照組在常規(guī)治療基礎上，給予鹽酸苯海索片(常州康普藥業(yè)有限公司，國藥準字H32022135，規(guī)格2 mg)口服，初始劑量為2 mg/d，分2次服用；每隔5天增加2 mg，均分2次服用，至多不超過10 mg/d。觀察組在常規(guī)治療和對照組基礎上，給予多巴絲肼片[上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10930198，規(guī)格左旋多巴200 mg與芐絲肼50 mg(相當于鹽酸芐絲肼57 mg)]口服，初始劑量為0.125 g/次，tid；每隔2～3 d增加0.25 g，tid，至多不超過1.0 g/d。兩組均連續(xù)治療6個月。

1.3 評價指標

分別于治療前、治療6個月后，對比兩組治療情況。① 認知功能、精神狀態(tài)及運動功能：采用蒙特利爾認知評定量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)[6]評估患者認知功能，總分為30分，分值越高提示患者認知功能越好；采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)[7]評估患者精神狀態(tài)，總分為30分，分值越高提示患者精神狀態(tài)越好；采用帕金森綜合評分量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)[8]第3部分評估患者運動功能，包括14項內(nèi)容，每項計0～4分，總分為56分，分值越高提示患者運動功能越差。② 血清因子水平：采集患者空腹靜脈血3 ml，以3000 r/min的速度離心10 min，取血清。采用的酶聯(lián)免疫檢測試劑盒(上海恪敏生物科技有限公司)檢測去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平，檢測方法選用酶聯(lián)免疫吸附法。③ 記錄兩組治療期間不良反應發(fā)生情況，包括惡心、心動過速、厭食癥、便秘、視物模糊、肝腎功能異常、一過性白細胞減少和血小板減少。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組認知功能、精神狀態(tài)及運動功能比較

治療前，兩組MoCA、MMSE及UPDRSⅢ評分比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療6個月后，兩組MoCA及MMSE評分均較治療前升高，且觀察組高于對照組；兩組UPDRSⅢ評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組,具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組認知功能、精神狀態(tài)及運動功能比較 分

2.2 兩組血清因子水平比較

治療前，兩組NE、5-HT及BDNF水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療6個月后，兩組NE、5-HT 及BDNF水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清因子水平比較

2.3 兩組不良反應發(fā)生率比較

觀察組治療期間發(fā)生惡心2例、便秘2例、視物模糊1例，不良反應發(fā)生率為14.29%(5/35)；對照組治療期間發(fā)生惡心1例、便秘1例、視物模糊1例，不良反應發(fā)生率為8.57%(3/35)；兩組不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異(χ2=0.141，P=0.707)。

3 討論

藥物是現(xiàn)階段治療PDD常用手段，主要治療原則為改善PDD患者臨床癥狀、幫助患者更快更好地恢復各方面功能。但PDD涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，治療難度大，且年齡是該病的危險因素之一。PDD患者多為老年群體，考慮到療效、療程、用藥安全性等多方面的問題，選取何種用藥方案仍有一定爭議[9]。

黃金忠等[10]對帕金森病患者采用多巴絲肼片聯(lián)合普拉克索或吡貝地爾治療，結(jié)果顯示PDD患者運動功能及生活質(zhì)量改善，焦慮抑郁情緒減輕，且藥物不良反應發(fā)生率降低。目前有關多巴絲肼片聯(lián)合鹽酸苯海索治療PDD的研究較少。肖林等[11]研究指出，國內(nèi)多種抗精神病藥物聯(lián)合苯海索的使用率較高(可達30%～50%)，目前部分抗精神病藥物與苯海索聯(lián)合治療為不合理方案。本研究將多巴絲肼片聯(lián)合鹽酸苯海索用于PDD治療，結(jié)果顯示，治療6個月后，兩組患者的MoCA及MMSE評分均較治療前升高，且觀察組高于對照組；治療后兩組 UPDRSⅢ 評分均降低，且觀察組低于對照組。提示多巴絲肼片聯(lián)合鹽酸苯海索治療方案可改善PDD患者的運動功能。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療6個月后的NE、5-HT及BDNF水平均較治療前升高，且觀察組各指標水平高于對照組。其中，NE具有神經(jīng)保護作用，NE水平降低提示神經(jīng)受損嚴重，機體功能受到影響。5-HT與認知功能有重要關系，5-HT水平過低可造成認知功能障礙，引發(fā)心境低落、精神異常。BDNF在維持多巴胺能神經(jīng)元正常生理功能中發(fā)揮著重要作用，BDNF水平降低可造成多巴胺能神經(jīng)元生長受限、神經(jīng)毒素損傷程度加重，且與精神障礙有密切關系，在PDD發(fā)病中也發(fā)揮一定作用。結(jié)合本研究結(jié)果與各指標特性，表明多巴絲肼片聯(lián)合鹽酸苯海索治療方案具有可行性，可改善血清因子水平。多巴絲肼片可通過脫羧反應促進多巴胺生成，可將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，提高多巴胺水平[12-13]。多巴胺可調(diào)節(jié)機體情緒、運動、認知等生理過程，因此PDD患者在服用多巴絲肼片后，多方面功能障礙均可得到改善。此外，多巴胺片可提高機體內(nèi)NE水平，可發(fā)揮神經(jīng)保護作用、減輕功能損傷、改善患者運動和非運動癥狀[14]。鹽酸苯海索經(jīng)口服后吸收較快，可較快透過血腦屏障，在口服1 h內(nèi)發(fā)揮療效，可選擇性地阻斷紋狀體膽堿能神經(jīng)通路，抑制乙酰膽堿發(fā)揮作用，改善多巴胺和乙酰膽堿平衡，促進患者臨床癥狀快速改善。將多巴絲肼片與鹽酸苯海索聯(lián)合使用，可發(fā)揮協(xié)同作用，對PDD患者有較好地療效。有關研究顯示[15]，苯海索用量過大導致藥物中毒時有發(fā)生。而本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異，提示多巴絲肼片與鹽酸苯海索聯(lián)合治療PDD安全性較好。但產(chǎn)生該結(jié)果的原因也可能與本研究納入樣本量少等原因有關，故關于藥物聯(lián)合使用的確切安全性，還需要在未來進一步展開大樣本、長時間、多中心、前瞻性的研究加以驗證。

綜上所述，多巴絲肼片聯(lián)合鹽酸苯海索治療PDD安全性良好，可改善患者認知功能、精神狀態(tài)及運動功能，有利于調(diào)節(jié)患者血清因子水平。