蘇 霞，丁 紅，孫 鶴

(1 天津大學(xué)，天津 300072；2 恩遠(yuǎn)醫(yī)藥科技(北京)有限公司，北京 100024；3 天士力集團(tuán)有限公司研究院，天津 300410；4 天士力集團(tuán)創(chuàng)新中藥關(guān)鍵技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300410；5 天津雅昂醫(yī)藥國際化生產(chǎn)力促進(jìn)中心，天津 300410)

1 荷蘭藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南概況

荷蘭實(shí)行全民醫(yī)療保險(xiǎn)制度，市民與醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)可以自主選擇相應(yīng)的保險(xiǎn)公司及定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。該選擇機(jī)制可使醫(yī)保機(jī)構(gòu)及醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)注重服務(wù)質(zhì)量的提高，從而提升相對競爭力。荷蘭醫(yī)療衛(wèi)生體系的競爭力較強(qiáng)，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)發(fā)展較早。

2015年，荷蘭共有3個(gè)系列指南，即藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究指南(2006年)、產(chǎn)出研究指南(2008年)、成本研究手冊(2010年)，以上指南主要側(cè)重于醫(yī)療保健領(lǐng)域的使用。

2016年版荷蘭藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南將研究時(shí)限從“選擇能得到有效和可靠結(jié)果的時(shí)限”改為“優(yōu)選整個(gè)生命周期為研究時(shí)限”；評價(jià)方法從成本效用(cost-utility analysis,CUA)、成本效果(cost-effectiveness analysis,CEA)、最小成本(cost-minimisation analysis,CMA)改為CUA，并使用經(jīng)荷蘭校正的歐洲五維健康量表(EQ-5D-5L)得出相應(yīng)效用值。新版指南創(chuàng)新之處在于，對其他健康領(lǐng)域(疾病預(yù)防、疾病診斷、醫(yī)療器械、長期護(hù)理及法醫(yī)學(xué))分別提供相應(yīng)的使用建議。

2 疾病預(yù)防領(lǐng)域的規(guī)定

衛(wèi)生保健干預(yù)措施藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的框架搭建除說明研究目的、使用者以及研究角度外，還提出PICOT原則，即patient：患者(患者或目標(biāo)人群)；intervention：干預(yù)措施(被評價(jià)的干預(yù)措施)；control：對照(對照干預(yù)措施)；outcome：結(jié)果(相關(guān)結(jié)果/結(jié)果測量)；time：時(shí)間(與必須測量的效果和成本相關(guān)的時(shí)間跨度)。

CUA、CEA以及預(yù)算影響分析(budget impact analysis,BIA)為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的基本方法，CUA分析為標(biāo)準(zhǔn)分析方法。常用的模型包括決策樹模型、馬爾可夫模型、離散事件模型以及動(dòng)態(tài)模型，指南規(guī)定應(yīng)對所使用的模型進(jìn)行驗(yàn)證。關(guān)于模型的選擇參見ISPOR/SMDM模型指南中的規(guī)定[1]。若效果和成本的時(shí)間超過1年，則在次年得到的效果和成本都需要貼現(xiàn)。成本的固定貼現(xiàn)率為4%，效果的固定貼現(xiàn)率為1.5%。

數(shù)據(jù)輸入應(yīng)說明效果和成本的數(shù)據(jù)獲取方法，生命質(zhì)量的測量建議使用EQ-5D-5L[2]。

報(bào)告應(yīng)包括效果和成本的數(shù)據(jù)、獲取來源以及不確定性分析。預(yù)算影響分析應(yīng)明確分析選取的角度(通常情況下為預(yù)算持有者或支付方)、分析時(shí)限(不少于3年)以及措施推行動(dòng)態(tài)等相關(guān)信息。2016年版荷蘭藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南的主要評價(jià)條目見表1[3]。

表1 2016年版荷蘭藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南主要評價(jià)條目

(續(xù)表)

與其他國家的指南相比，荷蘭藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南對其他健康領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行了延伸，分別介紹了疾病預(yù)防、疾病診斷、醫(yī)療器械、長期護(hù)理以及法醫(yī)學(xué)5個(gè)與藥物相關(guān)的領(lǐng)域。該指南指出，為保證評價(jià)結(jié)果的一致性和可比性，其他健康領(lǐng)域應(yīng)用應(yīng)嚴(yán)格遵循參考案例分析，并根據(jù)各領(lǐng)域的特殊性給出相應(yīng)規(guī)范。本文主要對疾病預(yù)防領(lǐng)域經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的規(guī)定及應(yīng)用進(jìn)行詳細(xì)介紹。

疾病預(yù)防的干預(yù)措施有很多，如預(yù)防知識的傳播(疾病預(yù)防講座及媒體傳播)、疾病篩查(新生兒篩查)以及疫苗接種(流感疫苗、宮頸癌疫苗)等。疾病預(yù)防能減少后續(xù)的嚴(yán)重后果及花費(fèi)。例如，水痘屬于良性兒童期疾病，很少被定義為嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題，但病程中會(huì)并發(fā)肺炎與腦膜炎，甚至導(dǎo)致永久的后遺癥或死亡。接種水痘疫苗雖會(huì)增加前期花費(fèi)，但節(jié)省了后期疾病治療的費(fèi)用。由于預(yù)防措施的效果大多發(fā)生在較遠(yuǎn)時(shí)間點(diǎn)，且成本和效果的測量與藥物有所不同，故制定疾病預(yù)防領(lǐng)域相應(yīng)評價(jià)的特殊規(guī)定尤為重要。

2016年版荷蘭藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南根據(jù)疾病預(yù)防領(lǐng)域的特點(diǎn)對其經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)提出如下主要建議：由于疾病預(yù)防的方式多樣，對通用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南中的PICOT框架需要更詳細(xì)的分析，疾病預(yù)防領(lǐng)域經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的成本和效果在某些情況下需要跨部門分析。例如，未進(jìn)行疾病預(yù)防造成大規(guī)模學(xué)齡兒童傳染疾病的暴發(fā)，導(dǎo)致學(xué)校停課，此時(shí)應(yīng)將未采取疾病預(yù)防措施導(dǎo)致教育系統(tǒng)停課的損失納入分析。此外，疾病預(yù)防的效果大多發(fā)生在較遠(yuǎn)時(shí)間點(diǎn)，結(jié)果的采集常選擇中間結(jié)果，因此需要選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽⒅虚g結(jié)果外推至終點(diǎn)并說明其選擇的理由。某些干預(yù)措施可能存在習(xí)慣性，如增加消費(fèi)稅導(dǎo)致效果在一段時(shí)間內(nèi)減弱，在經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)中應(yīng)考慮這種影響。在進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)措施的預(yù)算影響分析時(shí)，如果醫(yī)療預(yù)算框架(BKZ)不包含研究的大多數(shù)成本和效果，則此時(shí)可不進(jìn)行BKZ研究。如果初級預(yù)防的時(shí)間為3年，則應(yīng)對推行速度和干預(yù)推廣情況進(jìn)行假設(shè)(如疫苗的接種)。

3 疾病預(yù)防領(lǐng)域經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)現(xiàn)狀

近年來，全球傳染病的流行及其治療成本不斷上漲，疫苗的作用也不斷凸顯，亟需對是否使用疫苗及疫苗的使用效果等問題進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。荷蘭相關(guān)研究者曾對傳染病的預(yù)防經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。納入的154篇文獻(xiàn)中，非洲、亞洲、拉丁美洲及其他國家分別占比40%、21%、15%、24%。這些研究中，42%的預(yù)防干預(yù)措施為疫苗；94%的對照組選擇常規(guī)治療或安慰劑；92%選擇發(fā)病率作為疾病造成的影響與負(fù)擔(dān)；27%的數(shù)據(jù)來源于臨床試驗(yàn)或隊(duì)列研究；大多使用風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)評估模型或馬爾可夫模型；84%的研究僅分析直接干預(yù)效果；研究角度大多選擇第三支付方及社會(huì)角度研究，所有研究均包括預(yù)防干預(yù)的成本；生產(chǎn)力損失的估算方法選擇人力資本法或摩擦成本法；結(jié)果大多使用失能調(diào)整生命年(disability adjustment life years,DALY)及質(zhì)量調(diào)整生命年(quality adjustment life years,QALY)；研究時(shí)限一般大于1年。根據(jù)各國指南規(guī)定選擇成本與療效的貼現(xiàn)，大多數(shù)研究的成本與療效采用相同的貼現(xiàn)率，5%成本貼現(xiàn)率大于效果，1%效果貼現(xiàn)率大于成本；大多采用單因素敏感性分析，敏感性分析對象多為效果、發(fā)病率及成本[4]。評價(jià)結(jié)果表明多數(shù)預(yù)防干預(yù)措施比對照組更具有經(jīng)濟(jì)性。關(guān)于效果的測量方法應(yīng)根據(jù)國家經(jīng)濟(jì)狀況的差異而有所不同。

在已有的研究中，大多數(shù)干預(yù)措施被證明是具有成本效果的。根據(jù)建模指南的相關(guān)規(guī)定，如果可以排除負(fù)面的動(dòng)態(tài)效應(yīng)，則不需要更復(fù)雜的模型。

4 對我國的啟示與建議

2016年版荷蘭藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南的突出特點(diǎn)在于將藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)方法外推至其他健康領(lǐng)域，并根據(jù)各領(lǐng)域(疾病預(yù)防、疾病診斷、醫(yī)療器械、長期護(hù)理以及法醫(yī)學(xué))的特點(diǎn)分別給出相應(yīng)的指導(dǎo)建議與注意事項(xiàng)。開展計(jì)劃疫苗雖會(huì)增加前期預(yù)防的投入，但可以有效減少疾病及傳染病造成的嚴(yán)重后果及花費(fèi)，特別是政府購買的計(jì)劃免疫項(xiàng)目，疾病預(yù)防經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)可為政府公共衛(wèi)生預(yù)算提供決策依據(jù)。目前，我國尚無官方發(fā)布的強(qiáng)制用于醫(yī)保報(bào)銷目錄的正式指南，僅有學(xué)術(shù)界制定的行業(yè)指南。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)在疾病預(yù)防領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，如甲型H1N1流感疫苗的免疫效果分析[5]、糖尿病足患者給予預(yù)防性護(hù)理干預(yù)的效果探討等[6]，基本都是依據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行評價(jià)。疾病預(yù)防、疾病診斷、醫(yī)療器械、長期護(hù)理以及法醫(yī)學(xué)等非藥物領(lǐng)域與藥物具有較大的差異(如疫苗的外部效應(yīng)、保護(hù)率、作用時(shí)間不確定性等[7])；疾病預(yù)防經(jīng)濟(jì)學(xué)研究不全面，評價(jià)結(jié)果存在偏倚。我國可借鑒2016年版荷蘭藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南，根據(jù)不同領(lǐng)域的特點(diǎn)給出相應(yīng)的指導(dǎo)建議。

通過對2016年版荷蘭藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南中關(guān)于疾病預(yù)防領(lǐng)域的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)規(guī)定及相關(guān)評價(jià)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行研究，根據(jù)疾病預(yù)防領(lǐng)域經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的特點(diǎn)，分別從成本、效果、模型及評價(jià)方法等方面給出如下建議。

關(guān)于疾病預(yù)防經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的成本測量，若以第三支付方為研究角度時(shí)，成本項(xiàng)應(yīng)至少包括預(yù)防干預(yù)成本、直接醫(yī)療成本；若以社會(huì)角度評價(jià)時(shí)，涉及的所有成本均應(yīng)納入分析。世界衛(wèi)生組織免疫接種計(jì)劃的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化指南指出，研究角度的選取應(yīng)避免受申辦者等相關(guān)利益方的偏倚，優(yōu)選社會(huì)角度[8]。此外，多數(shù)活疫苗需要嚴(yán)格控制溫度，所以疫苗的運(yùn)輸設(shè)備、儲(chǔ)存條件以及接種等費(fèi)用應(yīng)納入分析。

疾病預(yù)防經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的產(chǎn)出大多僅考慮明顯的效果(如病原體)，為使評價(jià)更全面，在條件允許的情況下應(yīng)包含所有能獲得的效果(如疾病后遺癥、其他部門的影響)，盡量選擇DALY測量產(chǎn)出，特別是在兒童及嬰兒的預(yù)防措施評價(jià)研究中；產(chǎn)出的測量首先應(yīng)將病例、死亡人數(shù)、早死所致的壽命損失年(years of life lost,YLL)、疾病所致傷殘引起的健康壽命損失年(years lived with disability,YLD)以及生活質(zhì)量下降等評價(jià)指標(biāo)以自然單位表示，然后再將以上指標(biāo)轉(zhuǎn)換為DALY。

疾病預(yù)防效果與成本發(fā)生的時(shí)間間隔較長，需選擇適當(dāng)?shù)哪Ｐ蛯@得的中間指標(biāo)進(jìn)行結(jié)果外推，模型的選擇應(yīng)盡可能簡單直觀。疾病預(yù)防措施(如疫苗)不同于藥品，其效果還受該預(yù)防措施的推進(jìn)情況和速度的影響，所以評價(jià)過程應(yīng)對預(yù)防措施的推行速度和推廣情況進(jìn)行假設(shè)(如疫苗的接種情況及接種覆蓋率等)。

CEA為常用的評價(jià)方法，在高收入國家可應(yīng)用于疾病預(yù)防措施的可接受價(jià)格范圍的確定。在低收入國家，CEA應(yīng)用于確定疾病預(yù)防措施價(jià)格的合理區(qū)間，但由于CEA無法適當(dāng)?shù)亟忉屝赂深A(yù)措施的機(jī)會(huì)成本，所以選用替代經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)方法進(jìn)行評價(jià)。預(yù)算優(yōu)化建模(BOM)[9]和投資回報(bào)率(ROI)[10]是評估低收入國家新干預(yù)措施真正價(jià)值的替代經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)方法。

為擴(kuò)大藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的應(yīng)用范圍，以及為疾病預(yù)防領(lǐng)域經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)及相關(guān)政策決定提供科學(xué)有效的依據(jù)，建議通過研究國內(nèi)外疾病預(yù)防領(lǐng)域經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)研究及規(guī)定，并根據(jù)我國實(shí)際國情制定適用于疾病預(yù)防領(lǐng)域經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的相關(guān)規(guī)定。