崔夢瑤 徐麗娜

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心，呼和浩特 010000

陰道微生態(tài)是陰道微生物群、女性內(nèi)分泌系統(tǒng)、生殖道結(jié)構(gòu)及局部黏膜免疫共同組成的一種動(dòng)態(tài)平衡的生態(tài)系統(tǒng)，對維持女性健康具有積極作用。性激素可修飾陰道鱗狀上皮細(xì)胞，增加上皮細(xì)胞中糖原含量，糖原經(jīng)陰道菌群代謝轉(zhuǎn)化為乳酸，從而維持正常的陰道低酸性環(huán)境。陰道微生物群是陰道微生態(tài)研究的核心內(nèi)容，其他熱點(diǎn)研究因素包括陰道pH、H2O2以及陰道上皮分泌的多種酶。如在內(nèi)外因素影響下出現(xiàn)陰道菌群失調(diào)以及異常炎癥反應(yīng)、過度機(jī)體免疫應(yīng)答，可能導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生［1］。

隨著人類微生物組計(jì)劃（HMP）的完成，我們在肥胖、癌癥和炎癥性腸道疾病等多種復(fù)雜疾病方面均收獲了突破性的認(rèn)知，研究結(jié)果提示身體5 大部位（包括口腔、皮膚、鼻腔、腸胃道和泌尿生殖道）的微生物群落各具特點(diǎn)，并據(jù)此制定了5 大部位的臨床樣本標(biāo)準(zhǔn)［2-3］。同時(shí)，得益于2 代測序技術(shù)的快速發(fā)展，特別是基于測序的細(xì)菌檢測方法（如宏基因組學(xué)和16S rRNA 基因擴(kuò)增序列），HMP 建立了各類微生物的全基因組序列，極大豐富了我們對各部位定植的微生物群落的基因組學(xué)知識。女性生殖道作為比較特殊的部位之一，其微生態(tài)平衡對維持女性健康有著極為重要的意義［4-5］。

本綜述旨在介紹目前有關(guān)陰道微生態(tài)的文獻(xiàn)，描述微生態(tài)系統(tǒng)的組成和功能，以及它們與婦產(chǎn)科疾病的關(guān)系及其中可能涉及的機(jī)制。

1 正常陰道微生物的結(jié)構(gòu)組成

人類與其他哺乳動(dòng)物在身體各部位均有相似的微生物群，而陰道微生物群落卻是例外，在兩者中表現(xiàn)出明顯差異性［6-7］。陰道內(nèi)微生物種群繁多，健康女性陰道黏膜層有大量微生物群落寄居，包含厭氧菌和需氧菌，構(gòu)成相對穩(wěn)態(tài)的微生態(tài)系統(tǒng)，與宿主互利、共生。在任一特定個(gè)體中，陰道微生物種類通常介于20～140 種之間，有一定的個(gè)體差異性，且隨年齡發(fā)生變化［8］。多數(shù)正常的陰道微生物種群主要由乳桿菌組成，乳桿菌屬通常占陰道內(nèi)細(xì)菌總數(shù)的70%以上，而其他哺乳動(dòng)物的這一比例低于1%。乳桿菌是嗜酸乳酸菌中最耐酸的細(xì)菌，在pH 為4.0～4.5 時(shí)生長旺盛，而其他物種在此條件下不能生長［9］。常見的乳桿菌包括惰性乳桿菌、卷曲乳桿菌、加氏乳桿菌和詹氏乳桿菌［10］，而又以前兩者最常見。它們通過產(chǎn)生乳酸、細(xì)菌素和生物表面活性劑，創(chuàng)造一個(gè)低pH的環(huán)境，以抵御外源細(xì)菌和病毒［11］。當(dāng)陰道微生態(tài)失衡或病原體侵入時(shí)，可導(dǎo)致多種疾病發(fā)生。

陰道微生態(tài)復(fù)雜且靈敏，受到宿主年齡、種族、妊娠狀態(tài)等多種因素調(diào)控。在未懷孕的育齡婦女中，陰道微生物區(qū)系呈現(xiàn)相對動(dòng)態(tài)變化的狀態(tài)，分娩開始時(shí)陰道微生物群的多樣性增加［12］，而在健康的孕婦中，其特征呈現(xiàn)相對穩(wěn)定的狀態(tài)［13］。在高加索人種群中，卷曲乳桿菌是最主要的微生物種群［14］，而在非裔美國人中最主要的種類是惰性乳桿菌［13］。

2 陰道微生態(tài)與感染性疾病

2.1 陰道微生態(tài)與人乳頭瘤病毒（HPV）感染 HPV屬于DNA 病毒中的一種，可誘導(dǎo)人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，目前已鑒定出的基因型多達(dá)100 多種，感染不同基因型的病毒可產(chǎn)生不同的疾病并表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀。HPV 包括了3 個(gè)早期調(diào)控基因，分別為E1、E2、E4、E5、E6、E7，以及2個(gè)晚期基因L1、L2［15］。早期調(diào)控基因可提升病毒的基因復(fù)制能力，而晚期基因是被用來編碼結(jié)構(gòu)蛋白。

HPV 以性傳播及接觸傳播途徑為主，越來越多的研究表明HPV 感染與陰道微生態(tài)改變相關(guān)。優(yōu)勢菌屬與HPV感染密切相關(guān)，Cheng 等［16］在瑞士人群中調(diào)查發(fā)現(xiàn)，以非乳桿菌為優(yōu)勢菌屬的人群，HPV 感染率較以乳桿菌為優(yōu)勢菌屬的人群高2 倍。同時(shí)，HPV 感染可能與陰道微生物多樣性有關(guān)；一項(xiàng)針對意大利婦女進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，持續(xù)感染HPV的婦女陰道微生物種類更加多樣化，且與隱桿菌屬和陰道加特納桿菌的增多有關(guān)［17-18］；在亞洲的研究同樣發(fā)現(xiàn)HPV 感染與微生物多樣性增加有關(guān)，并與梭桿菌增多密切相關(guān)［19］。乳酸菌的一個(gè)主要特征是在厭氧條件下代謝糖原衍生產(chǎn)物產(chǎn)生乳酸的能力，因正常陰道內(nèi)的低pH 環(huán)境可增強(qiáng)陰道微環(huán)境對HPV的抵抗力，故pH 改變也可能與HPV 感染相關(guān)，Ekonomopoulou 等［20］發(fā)現(xiàn)陰道pH 升高（≥5.0）會(huì)使多種HPV基因型感染的風(fēng)險(xiǎn)增加30%。

2.2 陰道微生態(tài)與人類免疫缺陷病毒（HIV）感染 陰道微生物群以乳桿菌為主，在防止HIV-1 傳播方面起著關(guān)鍵作用。陰道微生物區(qū)系主要由乳桿菌屬主導(dǎo)，在保護(hù)女性生殖道免受包括HIV 在內(nèi)的多種泌尿生殖系統(tǒng)病原體的侵襲中起著關(guān)鍵作用。?ahui 等［21］在體外培養(yǎng)了宮頸、陰道、扁桃體組織、細(xì)胞系等，并用健康女性由卷曲乳桿菌和加瑟氏乳桿菌釋放的細(xì)胞外小泡進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示在體外培養(yǎng)的組織及細(xì)胞系中均可有效抵御HIV的感染。Gosmann 等［22］在小鼠模型中證實(shí)了優(yōu)勢菌屬的減少（如卷曲乳桿菌）以及高危險(xiǎn)度菌屬數(shù)量增多（如普雷沃氏菌屬）可誘導(dǎo)陰道黏膜中HIV 靶細(xì)胞（CD4+T 細(xì)胞）進(jìn)而增加HIV感染風(fēng)險(xiǎn)。另外，其他病原微生物如淋病奈瑟菌、蒼白密螺旋體、單純皰疹病毒等，不僅可在陰道局部誘發(fā)疾病，而且可播散全身，對機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重危害。

2.3 陰道微生態(tài)與婦科炎癥 陰道微生態(tài)與婦科炎癥的關(guān)系較為確定。當(dāng)外源性病原微生物侵入或機(jī)體免疫力低下時(shí)，可導(dǎo)致炎癥發(fā)生。例如，細(xì)菌性陰道?。˙V）是陰道內(nèi)正常菌群失調(diào)，即乳酸桿菌減少而其他非優(yōu)勢菌屬大量繁殖所致的一種混合感染［23］；類似情況見于外陰陰道假絲酵母菌病、滴蟲陰道炎等。陰道炎癥可上行引起子宮頸陰道炎癥；如感染進(jìn)一步上行，可引起盆腔炎性疾病。

陰道炎在女性中非常常見，尤其是育齡女性，并與早產(chǎn)和盆腔炎的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)。陰道菌群失調(diào)是陰道炎的主要原因，它促進(jìn)了陰道感染的發(fā)生和發(fā)展。Jiang 等［24］在大腸桿菌感染的小鼠陰道炎模型中發(fā)現(xiàn)，miR1976 在陰道組織中的表達(dá)明顯降低，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，過表達(dá)miR1976 可抑制CD105 和整合素αvβ6的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)大腸桿菌誘導(dǎo)的小鼠陰道感染，結(jié)果提示miR1976 可能通過該軸抑制陰道炎發(fā)生。一項(xiàng)meta 分析結(jié)果表明，含有乳桿菌的陰道用益生菌在BV的治療和預(yù)防方面可能很有希望，但在外陰陰道假絲酵母菌病的治療和預(yù)防方面的前景則要差得多［25］。

3 陰道微生態(tài)與腫瘤

3.1 陰道微生態(tài)與宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）CIN 可自然消退或從低級別向高級別CIN 甚至宮頸浸潤癌進(jìn)展。雖然這些研究表明，陰道微環(huán)境因素可能在CIN 中起重要作用，但目前對陰道微環(huán)境因素促進(jìn)CIN 進(jìn)展的潛在作用機(jī)制仍不完全清楚。Li 等［26］納入了1 019 例進(jìn)行了橫斷面研究，其中 包括623 例對 照組，303 例CIN1 患者，93 例CIN2/3 患者，探討了陰道微環(huán)境因素，包括H2O2、陰道pH、陰道微生物多樣性、β-葡萄糖醛酸酶、凝固酶、神經(jīng)氨酸酶和白細(xì)胞酯酶與CIN的關(guān)系，結(jié)果表明陰道微環(huán)境的紊亂可能會(huì)增加CIN的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是H2O2異常、陰道微生物多樣性、β-葡萄糖醛酸苷酶和神經(jīng)氨酸酶。另一項(xiàng)研究表明，在宮頸癌和CIN組中，加德納氏菌、阿托波氏菌、普雷沃特氏菌、斯氏桿菌數(shù)量增多，而乳桿菌數(shù)量明顯減少［27］。這些結(jié)果表明，正常陰道微生態(tài)可能降低CIN的患病風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 陰道微生態(tài)與宮頸癌 在世界范圍內(nèi)，宮頸癌在女性最常見的癌癥中排名第4，也是導(dǎo)致癌癥死亡的第4 大原因。2018 年，全球估計(jì)有57.0 萬例確診病例，導(dǎo)致31.1萬人死亡。其中近85%的死亡發(fā)生在發(fā)展中國家或欠發(fā)達(dá)國家［28］。大多數(shù)HPV 感染會(huì)自動(dòng)清除，但特殊HPV 毒株的持續(xù)感染可能是致宮頸癌的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素［29］。HPV的E7 和E6 癌基因整合到宿主基因組中被認(rèn)為是宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟［30］，因其抑制了p53 以及Rb 腫瘤抑制基因的表達(dá)。

乳桿菌對預(yù)防HPV 感染起到一定作用。一方面，陰道內(nèi)低pH 環(huán)境本身可抑制條件致病菌生長而減少HPV 感染概率，H2O2可以催化過氧化物酶產(chǎn)生次氯酸鹽，從而阻止HPV 病毒在宮頸上皮細(xì)胞中的定植和生長。另一方面，通過刺激宿主細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子或介導(dǎo)生長因子功能來參與腫瘤過程［31］。李秀真等［32］發(fā)現(xiàn)乳桿菌可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子，促進(jìn)小鼠宮頸鱗癌U14細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。羥基羧酸受體1（HCAR1）參與調(diào)解乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)，HCAR1 促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，對HER2 陽性和三陰性乳腺癌細(xì)胞生存也是必需的［33-34］。Wagner 等［35］在宮頸癌細(xì)胞系中的研究結(jié)果顯示存在于宮頸的乳酸可能通過HCAR1 參與細(xì)胞DNA 損傷修復(fù)過程以及宮頸癌細(xì)胞對抗癌治療的耐藥性。

3 陰道微生態(tài)與其他疾病

此外，陰道微生物菌群失調(diào)還可能與早產(chǎn)胎膜早破之間存在關(guān)聯(lián)［36］。鄧芯茹等［37］發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠女性相比，早產(chǎn)及胎膜早破孕婦的支原體感染率明顯增高。佟玉和邵小光［38］對220 例晚期妊娠產(chǎn)檢單胎孕婦采集陰道分泌物進(jìn)行檢測，微生態(tài)失調(diào)組pH 高于微生態(tài)正常組；微生態(tài)失調(diào)組胎膜早破、胎兒窘迫、早產(chǎn)、低體質(zhì)量兒發(fā)生率高于微生態(tài)正常組。

綜上所述，微生態(tài)平衡對女性健康至關(guān)重要。目前已有研究開始關(guān)注如何通過調(diào)節(jié)腸道菌群來達(dá)到治療疾病的目的，但在陰道微生態(tài)領(lǐng)域尚無有高級別的研究成果。深入探討微生態(tài)在女性生殖相關(guān)疾病中的作用及機(jī)制，可能為相關(guān)疾病治療提供新的思路和契機(jī)。