焦明菲 綜述 李筱榮 審校

天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院 天津醫(yī)科大學(xué)眼視光學(xué)院 天津醫(yī)科大學(xué)眼科研究所 300384

特發(fā)性黃斑前膜(idiopathic epiretinal membrane，iERM)是一種常見的發(fā)生在玻璃體視網(wǎng)膜界面的纖維細(xì)胞增生性疾病，其形成和發(fā)展與老化過程有密切關(guān)聯(lián)。iERM初發(fā)期黃斑前膜非常薄而且透明，臨床癥狀不明顯，隨著疾病的進(jìn)展，黃斑前膜形成半透明膜并且逐漸收縮變厚，導(dǎo)致黃斑區(qū)皺褶，發(fā)生視物變形和中央?yún)^(qū)視功能的丟失。目前，該病的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療方法和治療時(shí)機(jī)的選擇仍存在一定的爭(zhēng)議[1]，深入了解iERM的臨床特點(diǎn)對(duì)該病的防治具有重要意義。本文就iERM的臨床診斷、病理特征和治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為該病的防治研究提供新的思路。

1 iERM臨床特征

iERM是發(fā)生于黃斑區(qū)視網(wǎng)膜前的薄的增生膜，伴或不伴有黃斑皺褶。1977年Gass對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)分級(jí)。0期：玻璃紙樣黃斑病變。1期：皺縮的玻璃紙樣的黃斑病變。2期：視網(wǎng)膜前黃斑纖維增生[2]。iERM是慢性增生性眼病，藍(lán)山眼科研究結(jié)果顯示，在5年中從0期逐漸進(jìn)展為2期iERM的發(fā)生率為9.3%，總體進(jìn)展率、治愈率和穩(wěn)定率分別為28.6%、25.7%和38.8%[3]。iERM的診斷主要依據(jù)臨床觀察，并依據(jù)綜合眼科檢查征象來(lái)排除存在原發(fā)性眼部疾病的可能性，如周邊視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病、視網(wǎng)膜炎癥性疾病、脈絡(luò)膜炎癥性疾病及玻璃體黃斑牽拉綜合征等。很多客觀的檢查技術(shù)可用于評(píng)估iERM的形態(tài)和功能[4]。Romano等[5]采用黃斑色素光學(xué)密度(macular pigment optical density，MPOD)檢查進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)iERM和黃斑裂孔患者的MPOD較正常眼明顯降低，且MPOD與視網(wǎng)膜前膜剝除術(shù)后視力預(yù)后有一定關(guān)聯(lián)，推測(cè)這可能與手術(shù)剝膜過程中黃斑區(qū)視網(wǎng)膜皺褶伸展后MPOD的改變有關(guān)。

頻域光相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)具有5～7 μm的軸向分辨率，能更精準(zhǔn)地顯示內(nèi)層視網(wǎng)膜光感受器內(nèi)外節(jié)、黃斑中心凹厚度的形態(tài)特征。戴榮平等[6]通過頻域OCT發(fā)現(xiàn)iERM和高度近視眼黃斑病變患者的光感受器細(xì)胞內(nèi)外節(jié)發(fā)生改變，并推測(cè)術(shù)前光感受器內(nèi)節(jié)與外節(jié)連接結(jié)構(gòu)的破壞、光感受器外節(jié)的長(zhǎng)度、內(nèi)層視網(wǎng)膜的厚度與視功能的有一定的關(guān)聯(lián)性。Cacciamani等[7]采用OCT檢查對(duì)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)外層視網(wǎng)膜厚度變化與iERM視網(wǎng)膜功能受損程度呈正相關(guān)。Muftuoglu等[8]研究顯示，黃斑前膜增生的面積與黃斑中心凹下視網(wǎng)膜脫離程度有較高的關(guān)聯(lián)度。近年來(lái)有研究顯示，眼底熒光血管造影檢查可觀察視網(wǎng)膜血管扭曲和滲漏情況，發(fā)現(xiàn)血管走行和視物變形與視網(wǎng)膜組織損傷的程度有關(guān)[9]。Chen等[10]研究表明，方位辨別閾值檢查能夠發(fā)現(xiàn)iERM患者用Amsler表檢查未發(fā)現(xiàn)的視物變形，且認(rèn)為其與內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度的變化有關(guān)。新的影像學(xué)檢查技術(shù)和分析演算法能夠?yàn)橐暰W(wǎng)膜損害的早期評(píng)估及術(shù)后隨訪提供無(wú)創(chuàng)性定量分析方法，而多焦電生理和微視野計(jì)檢查也可為iERM患者黃斑功能的評(píng)價(jià)和監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析提供有用工具，以揭示iERM視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變與患眼預(yù)后的關(guān)系[11]。

2 iERM的病理學(xué)特征

iERM是一層厚度不均勻的纖維化組織，其病理變化可從單層合并散在細(xì)胞的膠原蛋白到較厚的多層纖維細(xì)胞增生。iERM中主要有兩種成分，即視網(wǎng)膜細(xì)胞和源自視網(wǎng)膜外的蛋白質(zhì)。iERM多包含多種細(xì)胞類型，如膠質(zhì)細(xì)胞(視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞)、玻璃體細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞[12]。iERM的細(xì)胞來(lái)源可通過免疫組織化學(xué)檢測(cè)或者電子顯微鏡進(jìn)行鑒定，但檢測(cè)過程易受黃斑前膜形成過程中產(chǎn)生的分化細(xì)胞干擾。有研究顯示，視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞、玻璃體細(xì)胞和RPE細(xì)胞具有向肌成纖維細(xì)胞分化的能力[12]。

由于年齡的增長(zhǎng)和纖維化形成，玻璃體視網(wǎng)膜界面的黃斑前膜組織的重構(gòu)在iERM的發(fā)病中起重要作用。年齡的增加等與組織修飾和重塑有關(guān)，比如晚期糖基化終末產(chǎn)物可增加玻璃體視網(wǎng)膜膠原的硬度和脆性，更易形成玻璃體視網(wǎng)膜老化界面中的玻璃體后脫離和黃斑前膜。膠原蛋白在iERM形成過程中發(fā)揮重要作用，包括Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅵ型膠原蛋白，主要作用是促進(jìn)纖維化過程并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增生和肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，形成堅(jiān)硬的膠原支架，使肌成纖維細(xì)胞前體細(xì)胞更易受到成纖維因素的影響而參與纖維化過程。玻璃體后脫離引起內(nèi)界膜細(xì)微缺損，使得膠質(zhì)細(xì)胞從缺損部位遷移至視網(wǎng)膜表面并增生，因此視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞是iERM中的主要細(xì)胞成分。在透射電子顯微鏡下可見這些神經(jīng)膠質(zhì)來(lái)源的細(xì)胞存在潛在基底膜的極性、微絨毛及大量由直徑為10 nm的中間絲狀體形成的多層組織連接復(fù)合物。常見的視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞的免疫組織化學(xué)標(biāo)記物包括膠質(zhì)原纖維酸性蛋白、波形蛋白和細(xì)胞視黃醛結(jié)合蛋白[13]。

3 iERM的治療方法

目前iERM的治療方法主要為臨床觀察和玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜前膜剝除術(shù)。由于黃斑區(qū)受到不可逆損傷的時(shí)間點(diǎn)尚無(wú)法精確判斷，故無(wú)法預(yù)測(cè)iERM早期癥狀很輕微時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療是否安全，或是否應(yīng)在患眼出現(xiàn)視物變形和視力下降時(shí)才選擇手術(shù)治療。

3.1 iERM的手術(shù)療法

玻璃體切割術(shù)聯(lián)合視網(wǎng)膜前膜剝除術(shù)是治療有視物變形癥狀的最佳方法，但仍有10%～21%的病例術(shù)后復(fù)發(fā)，其中又有3%的復(fù)發(fā)黃斑前膜需接受再次手術(shù)干預(yù)[14-15]。

目前認(rèn)為復(fù)發(fā)性黃斑前膜與首次手術(shù)未完全剝除前膜有關(guān)。Gandorfer等[16]和Schumann等[17]研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝除組與視網(wǎng)膜內(nèi)界膜未剝除組術(shù)后的有效性和安全性相同(以術(shù)后視力作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))，但視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝除組黃斑前膜復(fù)發(fā)率明顯低于視網(wǎng)膜內(nèi)界膜未剝除組，認(rèn)為單獨(dú)去除黃斑前膜并不能對(duì)黃斑區(qū)的纖維細(xì)胞成分進(jìn)行徹底分離，因此建議徹底剝除視網(wǎng)膜內(nèi)界膜，以清除黃斑前膜和視網(wǎng)膜內(nèi)界膜下的增生組織，降低iERM的術(shù)后復(fù)發(fā)率。Chang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，接受單純黃斑前膜剝除組患眼術(shù)后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度值下降幅度顯著高于黃斑前膜和視網(wǎng)膜內(nèi)界膜雙重剝除組；與黃斑前膜和視網(wǎng)膜內(nèi)界膜雙重剝除組相比，僅剝膜黃斑前膜組中黃斑區(qū)無(wú)膜殘留者術(shù)后視功能的恢復(fù)優(yōu)于黃斑區(qū)有殘留前膜者。Hirata等[18]采用離子束掃描電子顯微鏡檢查視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的剝除情況，發(fā)現(xiàn)內(nèi)界膜剝除手術(shù)可對(duì)內(nèi)層視網(wǎng)膜造成損傷，該結(jié)果部分解釋了一次性成功剝除黃斑前膜的患者術(shù)后視力更好的現(xiàn)象。劉勇等[19]采用黃斑前膜剝除術(shù)聯(lián)合視網(wǎng)膜下注液治療成功改善黃斑皺褶并發(fā)中心凹內(nèi)層視網(wǎng)膜增厚患者黃斑形態(tài)。有研究顯示，采用先環(huán)形剝除黃斑前膜再剝除中央?yún)^(qū)黃斑前膜及內(nèi)界膜的復(fù)合性剝膜手術(shù)術(shù)后視力預(yù)后較好[20]。

視網(wǎng)膜內(nèi)界膜是一層非常薄的透明組織，厚度僅幾微米，因此視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝除是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的操作技術(shù)，可能會(huì)造成視網(wǎng)膜潛在的損傷。為了更清晰地顯示內(nèi)界膜，術(shù)中可采用錐蟲藍(lán)、吲哚菁綠和亮藍(lán)等染色劑進(jìn)行活體染色。然而，有研究結(jié)果顯示，內(nèi)界膜剝除術(shù)中進(jìn)行活體染色對(duì)患眼視功能和黃斑水腫并沒有很好的改善作用，也不能降低病變的復(fù)發(fā)率，可能與一些染色劑如吲哚菁綠的潛在視網(wǎng)膜毒性作用有關(guān)，因此建議必要時(shí)再考慮使用活體染色劑[12]。還有很多其他潛在不良反應(yīng)較少的內(nèi)界膜剝除輔助染色劑，如曲安奈德和葉黃素染色劑。Maia等[21]采用0.3%葉黃素/玉米黃素和0.025%亮藍(lán)對(duì)12例iERM患者行黃斑前膜和/或視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝除，臨床評(píng)估發(fā)現(xiàn)這2種染色劑無(wú)明顯毒性，可更好地辨識(shí)內(nèi)界膜和黃斑前膜，但這些染色劑在術(shù)中的應(yīng)用效果仍待進(jìn)一步的臨床研究和基礎(chǔ)研究加以驗(yàn)證。

3.2 iERM藥物療法

3.2.1抗炎藥物 目前已有治療iERM的藥物主要是抗炎類藥物和玻璃體溶解劑。研究發(fā)現(xiàn)，iERM眼術(shù)前有視網(wǎng)膜內(nèi)囊腫與患眼術(shù)后持續(xù)性黃斑水腫有關(guān)，持續(xù)的黃斑前膜會(huì)增加非糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后黃斑囊樣水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。抗炎藥物和玻璃體溶解劑等有助于改善iERM患眼的視功能，防止iERM的進(jìn)展。局部應(yīng)用抗炎藥物，包括非甾體抗炎藥和多佐胺可能對(duì)iERM患眼玻璃體切割術(shù)術(shù)后視力改善有益。局部糖皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥的聯(lián)合應(yīng)用能夠縮短囊樣黃斑水腫的治療時(shí)間，口服乙酰唑胺有利于黃斑囊樣水腫的解剖學(xué)復(fù)位及視力的恢復(fù)[22]。

3.2.2玻璃體溶解劑 根據(jù)iERM的發(fā)病機(jī)制，完全性玻璃體后脫離常不伴內(nèi)界膜損傷，內(nèi)界膜上無(wú)殘留玻璃體皮質(zhì)及沉積物，有利于iERM的預(yù)防。Kampik認(rèn)為，視網(wǎng)膜內(nèi)界膜和纖維細(xì)胞增生物之間有一層天然的玻璃體膠原，后者含有Ⅱ型膠原，可以被血纖維蛋白溶酶或者其他玻璃體溶解酶所降解[23]。最近關(guān)于微纖溶酶的研究更關(guān)注其在玻璃體黃斑牽拉綜合征和特發(fā)性黃斑裂孔治療中的應(yīng)用，在iERM預(yù)防中的研究較少。也有研究認(rèn)為藥物性玻璃體溶解劑對(duì)于黃斑前膜的效果很小[24]。

4 治療方案的探討與總結(jié)

iERM的手術(shù)療法需要進(jìn)一步優(yōu)化。從視網(wǎng)膜功能恢復(fù)的角度，玻璃體切割術(shù)聯(lián)合黃斑前膜/內(nèi)界膜剝除術(shù)術(shù)后視力預(yù)后并不理想。從視網(wǎng)膜解剖學(xué)的角度，iERM的復(fù)發(fā)意味著需要再次手術(shù)治療。視網(wǎng)膜內(nèi)界膜和黃斑前膜的剝除術(shù)常增加眼內(nèi)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括黃斑醫(yī)源性損傷、感染性眼內(nèi)炎和白內(nèi)障加重。術(shù)前視力較差者術(shù)后視力的改善更多，但其術(shù)后最終視力仍然偏低。OCT檢查提示，iERM患者術(shù)前視網(wǎng)膜內(nèi)結(jié)構(gòu)的改變與視力預(yù)后有關(guān)[25-26]。

iERM患者的視功能往往受到病變由1期向2期進(jìn)展的影響，因此iERM較為理想的治療方式是在視網(wǎng)膜組織受到永久性損傷之前及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。如果黃斑前膜對(duì)視網(wǎng)膜有明顯的牽拉，那么纖維細(xì)胞活動(dòng)就成為纖維化的重要因素。為了預(yù)防黃斑前膜的牽拉，應(yīng)當(dāng)深入了解玻璃體黃斑界面相關(guān)組織纖維化的病理機(jī)制。衰老的細(xì)胞外基質(zhì)在纖維化中生物化學(xué)和生物力學(xué)作用的研究使我們能夠更好地理解iERM的形成和進(jìn)展的機(jī)制[27]。然而，目前關(guān)于iERM的發(fā)病機(jī)制的研究尚有一些問題未得到解決，如玻璃體后脫離如何觸發(fā)視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞和透明質(zhì)細(xì)胞的遷移、增生和分化等。雖然有證據(jù)表明前后方向的牽引力能引起視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞的活化和視網(wǎng)膜中心凹囊樣水腫的形成，但其確切的分子機(jī)制尚未闡明。此外，負(fù)責(zé)收縮活動(dòng)的黃斑前膜肌成纖維細(xì)胞的起源尚未完全確定，目前認(rèn)為視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞、透明質(zhì)細(xì)胞和RPE細(xì)胞都可能是肌成纖維細(xì)胞的前體細(xì)胞。再者，分子水平機(jī)制研究基礎(chǔ)上的原纖維膠原效應(yīng)以及細(xì)胞受體和細(xì)胞信號(hào)通路的作用應(yīng)進(jìn)一步研究。了解這些因素有助于探討iERM非手術(shù)療法和玻璃體視網(wǎng)膜纖維化疾病的預(yù)防。

關(guān)于iERM的首選治療方法是否為玻璃體切割術(shù)，有研究者倡導(dǎo)iERM者應(yīng)早期接受手術(shù)治療，然而藍(lán)山眼病研究結(jié)果表明，只有9.3%的早期iERM患者進(jìn)展到晚期，大部分iERM患者的黃斑前膜在長(zhǎng)期的隨訪過程中不會(huì)發(fā)生明顯的進(jìn)展，如黃斑水腫加重、黃斑前膜的牽拉加重，進(jìn)展為玻璃體黃斑牽拉綜合征等[3]。而大部分進(jìn)行玻璃體切割術(shù)的iERM者術(shù)后視力并未很好恢復(fù)，甚至有些患者術(shù)前的黃斑水腫在術(shù)后也未明顯消退。由于玻璃體切割術(shù)聯(lián)合黃斑前膜剝除術(shù)術(shù)中會(huì)對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生一定的機(jī)械牽拉力甚至有可能造成點(diǎn)狀出血，或部分患者術(shù)后會(huì)發(fā)生新的黃斑水腫，或者術(shù)前原本連續(xù)的橢圓體帶發(fā)生斷裂、外界膜斷裂。有些患者還會(huì)發(fā)生術(shù)后白內(nèi)障快速加重，需要在切除黃斑前膜后不久就進(jìn)行二次白內(nèi)障手術(shù)。對(duì)此，我們考慮iERM的手術(shù)治療時(shí)機(jī)的選擇及對(duì)治療初始狀態(tài)的仔細(xì)評(píng)估極為重要，臨床手術(shù)醫(yī)生要對(duì)患眼進(jìn)行多方面的考量并權(quán)衡利弊，制定合理的治療方案。對(duì)初始視力較好、黃斑水腫不明顯的患者進(jìn)行定期地隨訪觀察也不失為一種合理有效的管理方法。也有研究者認(rèn)為iERM眼黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)大小(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)與預(yù)后有關(guān)，F(xiàn)AZ可作為手術(shù)時(shí)機(jī)選擇的重要因素[28]。對(duì)于黃斑水腫比較嚴(yán)重、黃斑前膜牽拉嚴(yán)重者應(yīng)盡早進(jìn)行手術(shù)治療，預(yù)防增生膜的牽拉力造成橢圓體帶斷裂，從而防止最終視力差的結(jié)局。如果術(shù)眼需聯(lián)合白內(nèi)障手術(shù)，術(shù)中應(yīng)選擇適宜的人工晶狀體計(jì)算公式，充分考慮黃斑厚度變化對(duì)術(shù)眼近視漂移程度的影響，為患者提供更加精準(zhǔn)的屈光度預(yù)測(cè)，盡可能達(dá)到術(shù)后更好的視覺質(zhì)量[29]。在手術(shù)中應(yīng)秉持最小量化手術(shù)的理念，在未進(jìn)行活體染色的情況下不應(yīng)特意剝除視網(wǎng)膜內(nèi)界膜[30]。

臨床實(shí)踐表明，某些iERM的手術(shù)治療患者可在玻璃體切割術(shù)中發(fā)現(xiàn)周邊視網(wǎng)膜的萎縮性裂孔。iERM的形成可能與萎縮性裂孔內(nèi)RPE的裸露、RPE細(xì)胞脫落至視網(wǎng)膜表面而增生分化成成纖維細(xì)胞有關(guān)。但是，這樣的iERM與繼發(fā)于外傷、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等其他疾病所產(chǎn)生的黃斑前膜有所不同。這些患者是否應(yīng)歸類于iERM還是繼發(fā)性黃斑前膜，仍待進(jìn)一步基于其發(fā)病機(jī)制和病因?qū)W研究進(jìn)行深入探討。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突