趙欣予 吳楨泉 張國明

深圳市眼科醫(yī)院 深圳市眼科學重點實驗室 暨南大學附屬深圳眼科醫(yī)院 518040

表1 ROP組與對照組兒童基線數(shù)據(jù)比較Table 1 Comparison of baseline data between the ROP group and the control group組別例數(shù)/眼數(shù)年齡(mean±SD,歲)a性別比例(男/女,n)b出生胎齡(mean±SD,周)a出生體質(zhì)量(mean±SD,g)aROP組14/236.9±2.29/529.6±2.51312.9±253.0對照組8/168.3±1.65/339.6±0.73222.5±237.1t/χ2值-1.5--13.8-17.4P值0.15>0.05<0.01<0.01 注:(a:獨立樣本t檢驗,b:Fisher檢驗) ROP:早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變 Note:(a:Independent samples t test,b:Fisher test) ROP:retinopathy of prematurity

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是一種血管增生性致盲眼病[1-2]；ROP無血管的外周視網(wǎng)膜刺激血管增生、牽拉，嚴重者可導致視網(wǎng)膜脫離[3-5]。ROP患兒存在眼部結(jié)構(gòu)異常且有較高的眼部疾病發(fā)生率，例如屈光不正、斜視、白內(nèi)障、青光眼及視網(wǎng)膜脫離等[2,6]。多數(shù)早產(chǎn)兒在隨訪過程中出現(xiàn)黃斑形態(tài)的異常，如黃斑水腫、內(nèi)層視網(wǎng)膜永存及黃斑中心凹消失等[2]。觀察黃斑區(qū)的微細結(jié)構(gòu)有助于快速判斷黃斑區(qū)的異常變化。光相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一項無創(chuàng)、快捷的血流檢測技術，無需靜脈注射造影劑即能對血流信號進行量化分析，較傳統(tǒng)的熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)技術能更準確地提供視網(wǎng)膜脈絡膜血流信息，OCTA利用運動對比產(chǎn)生視網(wǎng)膜和脈絡膜血管數(shù)據(jù)，對異常血管的觀察較傳統(tǒng)的FFA更清晰，為更全面地了解疾病情況提供有價值的信息[7-12]。目前國內(nèi)外有關OCTA應用于ROP患兒的研究較少[2,8]。本研究擬比較單次激光光凝或玻璃體腔注射雷珠單抗(intravitreal injection of ranibizumab，IVR)治療史的ROP患兒與足月產(chǎn)正常兒童OCTA檢測的黃斑區(qū)相關參數(shù)及BCVA，探討ROP術后兒童黃斑區(qū)形態(tài)和視力的改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面研究，收集2018年4—8月于深圳市眼科醫(yī)院行OCTA檢查的經(jīng)視網(wǎng)膜激光光凝或有IVR治療史的4～10歲ROP患兒14例23眼作為ROP組，其中男9例15眼，女5例8眼。疾病的診斷依據(jù)ROP國際分類標準[13]。雷珠單抗單眼注射劑量為0.25 mg/0.025 ml。ROP組中行單純激光光凝9例14眼，作為激光光凝組，IVR治療5例9眼，作為玻璃體腔注射組。同期收集同齡足月產(chǎn)正常兒童8例16眼作為對照組，其中男5例10眼，女3例6眼。ROP納入標準：(1)診斷為ROP閾值病變的患兒；(2)僅行1次手術治療(視網(wǎng)膜激光光凝或IVR)；(3)無其他眼部疾病者。排除標準：(1)初次手術治療后復發(fā)行二次手術者；(2)因眼球震顫、年齡較小或ROP 4期術后BCVA較差等無法配合檢查者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)深圳市眼科醫(yī)院倫理委員會審核批準(批文號：b-03)，所有受試者監(jiān)護人均知曉試驗目的并簽署知情同意書。ROP組和對照組出生胎齡和出生體質(zhì)量比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；年齡和性別比例比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)(表1)。

1.2 方法

1.2.1BCVA檢查 采用復方托吡卡胺滴眼液點眼擴瞳4次，每次間隔10 min，先采用電腦驗光儀(KR800，日本Topcon公司)檢測屈光度，然后由同1名高年資驗光師行檢影驗光。使用標準Snellen視力表記錄小數(shù)視力，轉(zhuǎn)化為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力進行統(tǒng)計分析。

圖1 各組黃斑區(qū)OCTA掃描圖像比較 與對照組比較，ROP組的FAZ面積變小，F(xiàn)AZ形狀不規(guī)則，CFT明顯增厚；與玻璃體腔注射組比較，激光光凝組FAZ面積更小，CFT進一步增厚，中心凹陷變淺，輪廓近于消失 OCTA：光相干斷層掃描血管成像Figure 1 OCTA images of fovea with different scan modes in different groups There was smaller FAZ area,irregular FAZ shape and obviously thicker CFT in the ROP group in comparison with the control group.Compared with the injection group,the central fovea of macula in the laser photocoagulation group was shallow and almost indiscernible,and FAZ morphology was irregular OCTA:optical coherence tomography angiography

1.2.2OCTA檢查 所有受檢者取坐位，采用OCTA(Cirrus HD-OCT 5000 system,美國Carl Zeiss Meditec公司)的3 mm×3 mm范圍掃描模式對受檢者進行檢測，掃描深度為視網(wǎng)膜的內(nèi)界膜層至內(nèi)叢狀層，即表層視網(wǎng)膜。檢測并記錄受檢者黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)面積、FAZ形態(tài)指數(shù)、表層視網(wǎng)膜血管密度(retinal vascular density，VD)、表層視網(wǎng)膜灌注密度(retinal perfusion density，PD)等指標。其中FAZ形態(tài)指數(shù)取值范圍為0～1，數(shù)值越接近0，形態(tài)越不規(guī)則，越接近1，形態(tài)越接近圓；VD為掃描區(qū)視網(wǎng)膜血管長度與面積的比值，以mm/mm2表示；PD為掃描區(qū)內(nèi)視網(wǎng)膜血管覆蓋面積與掃描區(qū)總面積的比值。然后采用該機器的B-scan模式測量黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central foveal thickness，CFT)。所有檢查均由1名專業(yè)醫(yī)生進行2次掃描，選取其中清晰的掃描數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料的數(shù)據(jù)經(jīng)W檢驗呈正態(tài)分布，以mean±SD表示。ROP組與對照組性別比例比較采用Fisher檢驗，年齡、出生胎齡及出生體質(zhì)量比較采用獨立樣本t檢驗。ROP組與對照組以及激光光凝組與玻璃體腔注射組各檢查指標比較采用獨立樣本t檢驗。采用雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組黃斑區(qū)OCTA圖像特征比較

ROP組FAZ較對照組小，CFT較對照組明顯增厚，F(xiàn)AZ形態(tài)較對照組不規(guī)則；與玻璃體腔注射組比較，激光光凝組CFT明顯增厚，中心凹陷變淺，輪廓接近消失(圖1)。

2.2 ROP組與對照組BCVA和OCTA測量指標比較

ROP組FAZ面積、FAZ形態(tài)指數(shù)、VD和PD明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(t=-8.03、-3.14、-3.02、-2.52，均P<0.05)；2個組BCVA比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

2.3 激光光凝組與玻璃體腔注射組BCVA和OCTA測量指標比較

激光光凝組CFT較玻璃體腔注射組明顯增厚，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.50，P=0.01)。2個組間BCVA、FAZ面積、FAZ形態(tài)指數(shù)、VD和PD比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)(表3)。

表2 ROP組與對照組各測量指標比較(mean±SD)Table 2 Comparison of indicators between the ROP group and the control group (mean±SD)組別眼數(shù)BCVACFT(μm)FAZ面積(mm2)FAZ形態(tài)指數(shù)VD(mm/mm2)PDROP組230.86±0.15215.00±21.320.09±0.080.51±0.2519.18±2.500.35±0.04對照組160.86±0.15164.29±20.200.32±0.080.68±0.0720.94±0.930.38±0.02t值0.168.91-8.03-3.14-3.02-2.52P值0.87<0.01<0.01<0.01<0.01<0.02 注:(獨立樣本t檢驗) ROP:早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變;BCVA:最佳矯正視力;CFT:黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度;FAZ:黃斑中心凹無血管區(qū);VD:表層視網(wǎng)膜血管密度;PD:表層視網(wǎng)膜灌注密度 Note:(Independent samples t test) ROP:retinopathy of prematurity;BCVA:best corrected visual acuity;CFT:central foveal thickness;FAZ:foveal avascular zone;VD:retinal vascular density;PD:retinal perfusion density

表3 激光光凝組與玻璃體腔注射組各檢測指標比較(mean±SD)Table 3 Comparison of baseline data between the photocoagulation group and injection group (mean±SD)組別眼數(shù)BCVACFT(μm)FAZ面積(mm2)FAZ形態(tài)指數(shù)VD(mm/mm2)PD激光光凝組140.84±0.17225.05±19.260.08±0.040.55±0.1719.75±2.150.36±0.04玻璃體腔注射組90.88±0.11203.83±18.000.10±0.130.44±0.3318.31±2.870.34±0.05t值0.763.50-0.440.881.381.17P值0.460.010.670.400.180.26 注:(獨立樣本t檢驗) BCVA:最佳矯正視力;CFT:黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度;FAZ:黃斑中心凹無血管區(qū);VD:表層視網(wǎng)膜血管密度;PD:表層視網(wǎng)膜灌注密度 Note:(Independent samples t test) BCVA:best corrected visual acuity;CFT:central foveal thickness;FAZ:foveal avascular zone;VD:retinal vascular densi-ty;PD:retinal perfusion density

3 討論

黃斑區(qū)正常的形態(tài)結(jié)構(gòu)是保障視功能的解剖學基礎[8]，因此研究早產(chǎn)兒黃斑區(qū)形態(tài)結(jié)構(gòu)的發(fā)育特征具有重要的臨床意義。OCTA通過無創(chuàng)視覺化視網(wǎng)膜血管的方法，在檢測早產(chǎn)兒黃斑區(qū)微血管發(fā)育方面較傳統(tǒng)的FFA等有創(chuàng)性檢查具有明顯的優(yōu)勢[3]。Falavarjani等[2]采用OCTA(Optovue RTVue)檢測并比較有激光光凝史和無激光光凝史ROP患兒與年齡匹配的足月正常兒童黃斑區(qū)微細結(jié)構(gòu)的差異；Nonobe等[3]采用OCTA(Zeiss-Cirrus HD 5000)檢測并比較激光光凝和冷凍術后ROP患兒與年齡匹配足月正常兒童黃斑區(qū)微細結(jié)構(gòu)的差異。以上2個研究均發(fā)現(xiàn)ROP患兒FAZ面積偏小，與本研究中ROP組患兒FAZ面積明顯低于對照組相一致，同時該結(jié)果與Mintz-Hittner等[14]采用FFA得出的結(jié)論相一致。早產(chǎn)兒FAZ面積偏小的原因尚未明確，Nonobe等[3]和Gariano[15]研究顯示，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜中高水平的血管內(nèi)皮生長因子可誘導黃斑區(qū)微血管的異常化，導致FAZ面積變小；另有研究顯示，胎兒黃斑中心凹內(nèi)層毛細血管網(wǎng)在胎齡30周時開始慢慢退化，內(nèi)層視網(wǎng)膜血管重塑形成FAZ，并逐漸形成黃斑中心凹的凹陷，而早產(chǎn)兒在此FAZ形成前出生，便形成了偏小的FAZ或FAZ缺失[2，14，16]，并且形成的FAZ形態(tài)相比于正常兒童也更不規(guī)則。早產(chǎn)兒童黃斑區(qū)的微細結(jié)構(gòu)與足月產(chǎn)正常兒童相比，存在較為明顯的不同，該特征隨著患兒年齡的增加是否會有變化，值得我們進行更長時間的追蹤和更詳細的探討。

早產(chǎn)兒黃斑中心凹未完全退化的微血管、永存的內(nèi)層視網(wǎng)膜及內(nèi)層視網(wǎng)膜離心遷移力的下降共同導致CFT的增加[17-18]。Gursoy等[19]研究顯示，早產(chǎn)和ROP均可能影響FAZ的發(fā)育，使FAZ形成異常的血管分支，導致CFT增加。本研究結(jié)果顯示，ROP組患兒CFT明顯厚于對照組，并且激光光凝組患兒CFT明顯厚于玻璃體腔注射組。同時，異常的血管分支也導致FAZ形態(tài)不規(guī)則，該現(xiàn)象與Vogel等[20]研究相一致。視網(wǎng)膜激光光凝破壞了周邊視網(wǎng)膜，限制了內(nèi)層視網(wǎng)膜細胞向周邊的遷移和重建，而IVR治療后的眼則無該限制，因此視網(wǎng)膜激光光凝后的兒童黃斑中心凹更厚。早產(chǎn)兒的CFT較正常兒童更厚，可能是早產(chǎn)破壞了胎兒原來的生存環(huán)境，黃斑區(qū)的形態(tài)結(jié)構(gòu)也因此受到影響。本研究推測，CFT的增厚與早產(chǎn)和ROP激光光凝均有一定的關系。

Falavarjani等[2]與冷云霞等[8]均發(fā)現(xiàn)ROP患兒整個黃斑區(qū)(3 mm×3 mm)VD較足月正常兒童增加。Nonobe等[3]研究發(fā)現(xiàn)ROP患兒整個黃斑區(qū)VD較足月正常兒童降低，與本研究結(jié)果一致。另外，本研究中ROP組PD較對照組低，說明ROP患兒的眼底血流灌注情況低于正常兒童。VD和PD分別是評估黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管數(shù)量和黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管中灌注量的指標，ROP患兒的VD和PD均低于正常兒童，推測ROP患兒的黃斑區(qū)血流供應低于正常兒童。Falavarjani等[2]和Nonobe等[3]所采用的機器分別為OCTA(Optovue RTVue)和OCTA(Zeiss-Cirrus HD 5000)，機器對各個參數(shù)的測量標準有所不同，且各研究納入的ROP患兒也有所差別，以上因素均可能造成不同研究中VD結(jié)果的不同。以上研究的樣本量均較小，未來仍需擴大樣本量進一步驗證。同時應采用2種儀器對同一組兒童進行檢查，以減少機器參數(shù)不同對研究結(jié)果的影響。

Chen等[21]研究表明，隨著ROP患兒FAZ面積減小，視敏度也相應降低，推測早產(chǎn)兒的FAZ形態(tài)及大小異?？赡軙绊懸暪δ堋１狙芯考{入的4～10歲兒童的檢查結(jié)果顯示，ROP組與對照組患兒BCVA無明顯差異，F(xiàn)AZ的異常尚未影響ROP患兒的BCVA。然而，單純某個時間點的觀察尚不足以發(fā)現(xiàn)隱匿性眼部微細結(jié)構(gòu)的改變。明確黃斑區(qū)微細結(jié)構(gòu)的異常對ROP患兒視力的影響仍需要進行更長期的隨訪。對黃斑區(qū)微細結(jié)構(gòu)的隨訪觀察有助于及早發(fā)現(xiàn)ROP患兒可能產(chǎn)生的眼部疾患，從而進行及時的干預。

綜上所述，本研究中OCTA檢測結(jié)果顯示，單次激光光凝或IVR史ROP患兒的黃斑形態(tài)較足月產(chǎn)正常兒童存在明顯改變，但BCVA并未因此受到明顯影響。OCTA可及時發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒童黃斑微細結(jié)構(gòu)的發(fā)展變化，從而提供更精準的ROP診斷數(shù)據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突