韓 茜，羅 群

間質性肺疾病(interstitial lung diseases,ILD)是一類引起肺間質炎癥和瘢痕的異質性疾病。特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是特發(fā)性ILD中最常見、預后最差的類型，以肺實質的進行性纖維化為特征，診斷后的中位生存期為3～5年[1]。因此，區(qū)分IPF與其他類型的ILD對治療選擇和預后有重要的臨床意義。兩種新型抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布已經成為IPF的一線治療選擇，可以延緩IPF患者用力肺活量(forced vital capacity,FVC)年下降率約50%[2,3]。相反，既往作為ILD主要治療手段的免疫抑制等傳統(tǒng)治療方法與IPF患者死亡率的增加密切相關。盡管近年在IPF治療上已經取得了明顯進展，但在診斷準確性方面依然存在重大挑戰(zhàn)。

1 IPF診斷路徑

IPF的診斷包括臨床表現(xiàn)、病史、影像學檢查和適當的肺組織病理學檢查。臨床表現(xiàn)及病史主要用于排除職業(yè)暴露和結締組織疾病等已知的肺纖維化病因；影像學和肺組織病理學檢查則是明確普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)的證據。與2011年IPF診治指南[1]對比，新IPF指南[4]刪除了“低度可能的UIP”和“不符合UIP”的放射學分類，以及“低度可能的UIP”和“不可分類的纖維化”的病理分類，修正了“UIP”的影像學和病理學模式，并定義了“可能的UIP”和“不確定的UIP”。新指南[4]建議，如果胸部高分辨率CT(high-resolution computed tomography,HRCT)上看到明確的UIP，即有胸膜下和基底部分布為主的纖維化伴可見蜂窩肺，可以僅憑臨床表現(xiàn)、病史和胸部HRCT就可明確診斷IPF。如果影像學上無蜂窩肺，但網格影、牽引性支氣管擴張/支氣管擴張等其他纖維化特征分布典型，則描述為“可能的UIP”。影像學特征和分布部位更不典型的模式被描述為“不確定UIP”；如出現(xiàn)可提示其他ILD的影像學特征則描述為“非UIP”[1,4]。最近的一項大型臨床試驗結果顯示只有53.4%的IPF患者在HRCT上有蜂窩的證據[5]。盡管醫(yī)師有完整的病史、體格檢查、胸部HRCT、經支氣管鏡支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage,BAL)細胞學檢查、血清學和免疫學檢查，在臨床實踐中要獲得明確的IPF診斷仍非常困難。盡管經過嚴格復雜的臨床診斷路徑，仍有不少患者無法獲得明確的診斷。據文獻[6]報道，高達15%的IPF患者沒有得到明確的診斷，因此屬于所謂的非分類間質性疾病。對于經過常規(guī)檢查依然無法獲得明確診斷的患者，肺組織病理學檢查是一項非常重要的診斷措施，并成為多學科討論中關鍵的診斷線索。2018年美國胸科學會(American Thoracic Society,ATS)/歐洲呼吸學會(European Respiratory Society,ERS)/日本呼吸學會(Japanese Respiratory Society,JRS)/拉丁美洲胸科學會(Latin American Thoracic,ALAT)指南[4]中描述的UIP的影像學分類與Fleischner協(xié)會聲明[7,8]中的描述相似，如果HRCT顯示明確的UIP，均不建議進行肺活檢，而如果影像學上無確定的UIP特征，理論上都應該考慮肺活檢取得病理學依據的支持，可由于循證依據不足，除了外科肺活檢(surgical lung biopsy，SLB)，并沒有對常規(guī)經支氣管鏡肺活檢(trans-bronchial lung biopsy，TBLB)和冷凍肺活檢(trans-bronchial lung cryobiopsy，TBLC)給出任何建議。但兩份文件在是否給HRCT顯示“可能的UIP”患者進行SLB的問題上給出了看似不同的建議。新指南[4]建議經多學科討論后可有條件地進行SLB。而Fleischner協(xié)會[7,8]聲明，在正確的臨床背景下(包括年齡>60歲，雙肺基底部啰音，無明顯的ILD相關的其他暴露史或結締組織疾病血清學標志物陽性)，也可以對IPF做出有信心的診斷，不需要進行SLB。其實新指南[4]中有條件的建議表明，SLB對大多數HRCT顯示“可能的UIP”患者是合適的，但對少數患者可能不合適。也就是說，當臨床表現(xiàn)強烈提示IPF，診斷成立的信心度很高時，不建議進行SLB；而當在缺乏結締組織疾病和(或)環(huán)境暴露因素導致過敏性肺炎的臨床表現(xiàn)及血清學標志物陰性時，診斷成立的信心度很低時，建議行SLB。

2 肺活檢方式

2.1SLB 在IPF患者中，吡非尼酮和尼達尼布均可延緩疾病進展速度，而PATHER研究結果則證實了既往傳統(tǒng)的免疫抑制治療對IPF患者是有害的[9]。因此IPF的明確診斷對于患者的治療至關重要。對于新發(fā)現(xiàn)的胸部HRCT不符合UIP且沒有已知原因的彌漫性纖維化性的疑診IPF患者，2018年指南推薦SLB[4]。因為UIP的病理組織學診斷依據是保存的正常肺結構和輕度炎癥的晚期纖維化交替區(qū)域，且形成斑駁的異質性表現(xiàn)外觀。而要滿足這些特征的診斷通常需要有足夠的肺組織大小、好的標本質量和肺結構保存良好。SLB可獲取到足夠的樣本，目前被認為是獲得肺組織學樣本的金標準，>90%的ILD患者可以獲得明確的組織病理學診斷，故作為肺活檢的首選方式[10]。但要獲得足夠的具有組織病理學診斷特征的肺組織樣本是屬于有創(chuàng)的診斷工具，常有一定的風險性，各項研究報道的SLB后的死亡率差異較大，最近的兩項研究[11,12]指出SLB后30 d死亡率分別為2.4%和7.1%。非選擇性SLB、高齡、健康狀況差、嚴重肺功能受損及合并疾病多的患者死亡率更高。SLB后IPF急性加重是死亡的主要原因[11]，而選擇性SLB的死亡率僅為1.5%[13]。Fisher等[14]在一項為期13年的，進行了3 000余次SLB的研究結果顯示，對比SLB手術量較多的醫(yī)療中心，SLB手術量少的醫(yī)療中心的手術相關死亡率顯著升高，提示具有更豐富SLB經驗的醫(yī)療中心可以提供更好的專家評估和患者選擇、更好的手術技能以及更有經驗的術后護理。因此，對于手術風險較高的患者，建議選擇在經驗豐富的醫(yī)療中心接受SLB手術，該研究也顯示接受選擇性手術患者的30 d死亡率約為2%，而接受非選擇性手術患者的死亡率明顯升高約20%[14]。新IPF指南[4]也建議對懷疑患有IPF但手術風險小的患者進行SLB。ILD患者進行SLB風險較高，危險因素包括男性、年齡(>65歲)、存在合并癥、手術方式(開胸肺活檢)及肺功能嚴重受損等。對于有ILD家族史的患者也不建議行SLB。因此，對于高危人群，應經過多學科討論權衡獲得明確組織病理學診斷的需要與手術相關的風險，以及與患者及家屬進行充分溝通后，方可做出是否應該行SLB的決定。

2.2TBLC 由于只有50%的病例顯示典型的IPF的影像學特征，其余患者通常表現(xiàn)為不典型的HRCT影像特征，無法得出可靠的臨床診斷，因此在缺乏肺活檢的前提下，IPF的診斷通常被明顯低估。由于SLB圍手術期的相關風險不可忽視，而非侵入性生物標志物檢查尚處于起步階段。因此尋求一種創(chuàng)傷性較低的SLB替代方案，可以降低不可分類ILD的患病率，同時減少SLB的相關并發(fā)癥，為更多患者獲得有診斷價值的活檢肺組織標本提供充分的機會。冷凍手術技術自1968年開始應用于氣道性疾病，主要用于阻塞性支氣管腫瘤的姑息治療和急性氣道阻塞的管理。近幾年才開始應用于肺活檢。TBLC是一種更有吸引力的ILD診斷工具，因為它可以取到更大的肺組織樣本，并可較好地保存原有的肺組織結構[15]。本技術利用熱力學的焦耳-湯姆遜效應，探頭的溫度可降至-45～-89.5 ℃，導致肺組織的溫度急劇下降并粘附在探頭上，最后隨探頭取出。至今，在ILD患者中進行TBLC時，并沒有統(tǒng)一標準化的操作方法，在已經報道的各項研究中使用的技術也不盡一致。雖然目前已經有研究[16]報道TBLC可以在局麻下應用，但大多數專家認為應該在全麻下進行。對于柔性或剛性支氣管鏡的選擇，專家沒有給出統(tǒng)一的建議，主要取決于操作者的習慣和偏好。取材位置的選擇最好能在HRCT或者胸部透視的引導下找到臨床醫(yī)師認為能夠代表疾病本質的肺部病變區(qū)域，即網格影區(qū)域，盡量避免蜂窩肺的部位。實施操作過程中，通常先將冷凍探頭向前推進到肺部的最遠端，再撤回1～2 cm，固定在距離胸膜約1 cm的位置，冷凍探頭冷卻5～7 s[16]。理論上獲取的樣本數量越多，明確診斷的概率越高，但現(xiàn)有的研究并沒有數據支持最佳的樣本數量是多少，而專家推薦2～5個[16]。一項針對46例患者的前瞻性研究[17]發(fā)現(xiàn)，如果樣本來自同一肺葉內的兩個不同肺段，第二次活檢的診斷率會增加(分別為69%和96%)。同樣，獲得樣本的大小與明確診斷的概率也顯著相關，通常認為樣本>5 mm才能滿足ILD的病理診斷需求[17]。TBLC診斷ILD的大部分證據來自回顧性隊列研究和系列病例報告。一些薈萃分析結果顯示TBLC在ILD中的診斷率約為80%，但各項研究結果之間存在較大的差異[17,18]。最近，一項納入699例以IPF為主的ILD患者的大型多中心隊列研究[19]顯示，ILD的病理診斷率為87.8%，多學科討論后的診斷率為90.1%。在UIP的病例中，三位病理學家之間診斷的一致率為0.54(0.45～0.62)，與SLB取樣后獲得的診斷一致性相似。一項評估TBLC對纖維化性ILD多學科討論診斷的橫斷面研究[20]發(fā)現(xiàn)，加上TBLC的病理學信息后，IPF診斷的信心度從29%提高到63%，與SLB的相似。另外一項嚴格、多中心、前瞻性的研究，比較了65例同時行TBLC和SLB的ILD患者(男性31例，女性34例，平均年齡66.1歲),TBLC和SLB的組織病理學一致性為70.8%(Kappa=0.70，95%CI：0.55～0.86)，診斷符合率為76.9%(Kappa=0.62，95%CI：0.47～0.78)。該研究還發(fā)現(xiàn)大多數SLB上表現(xiàn)為UIP的患者，在TBLC上因樣本量偏小及取材部位為以氣道為中心的非胸膜下肺組織，故診斷為“可能的UIP”[21]。因TBLC具有獲得較大體積、保存良好的肺組織、較好的診斷率、創(chuàng)傷小等優(yōu)點，可能成為SLB的替代活檢方式，但需要開展更多前瞻性研究以便進一步制定標準化操作方案。由于TBLC取樣方法的異質性和操作者經驗的不同，各項研究報道并發(fā)癥的發(fā)生率差異很大。最常見的并發(fā)癥是氣胸和出血。氣胸的發(fā)生率為0%～33%[22,23]。一項薈萃分析顯示，總體氣胸的風險為6%，需要放置胸腔引流管的風險為3%[18]。有薈萃分析顯示總體的氣胸發(fā)生風險約為10%。傳統(tǒng)的TBLB后氣胸發(fā)生的風險為6%～10%，與TBLC相似，而SLB后持續(xù)性漏氣的風險為2%～6%[24]。使用探頭的大小也會影響氣胸的風險，2.4 mm探頭的氣胸風險明顯高于1.9 mm探頭[24]。在肺下葉取樣、多肺葉取樣或取樣數量增多時，氣胸的風險也增大。也有專家提出，在透視或CT掃描引導下行TBLC可減少氣胸的風險。出血也是TBLC術后常見的并發(fā)癥，但總體出血風險難以量化。盡管Ernst等[25]提出了輕度、中度和重度出血的分類，且是目前臨床上應用最多的分類，但并沒有達成國際共識。輕度出血的發(fā)生率約為30%[26]。中度和重度出血的總體風險為4.9%～39%[27,28]。研究[19]顯示在肺下葉取樣時出血風險增加，但與探頭的大小及取樣數量沒有顯著相關。為防范嚴重出血的風險，目前專家建議行TBLC前應先放置支氣管內球囊。使用球囊阻塞可以顯著降低中度和重度出血的發(fā)生率[29]。TBLC后患者的死亡率為0.1%～2.7%，最主要的死亡原因是IPF的急性加重[14]。由于在已發(fā)表的報道[19]中沒有展示相關數據，TBLC后IPF急性加重的總體發(fā)生率尚不清楚。一項大型回顧性研究[29]中納入患者的平均年齡為61歲，F(xiàn)VC為85.4%預計值。而登記注冊研究[30]則顯示，IPF患者的平均年齡接近70歲，肺功能更差，該類IPF患者TBLC術后的氣胸和出血風險也相當高。盡管目前已有較多的文獻[19,21～27]報道了TBLC在診斷ILD中的效率和安全性，且死亡風險也比SLB更低，但目前臨床研究中，可疑ILD患者TBLC的安全性數據可能不能完全反映IPF患者的實際情況。因此，TBLC在IPF患者中的風險評估需要進一步的研究，以明確其是否比SLB更安全。目前各項研究的診斷率差異性很大，反映了患者選擇的固有的本質差異，如患者的臨床特征(如年齡和合并疾病)和疾病特征(如影像學上的病變性質和范圍)。各項研究目前也缺乏明確的標準化TBLC程序，因此，TBLC在IPF患者中的診斷價值仍然存在分歧[15～19,29]。2018年的IPF診斷指南中專家小組沒有對其在CT上顯示為“可能或不確定UIP”中的使用提出建議，贊成和反對的人數各占一半[4]。綜合分析現(xiàn)有的研究結果，部分IPF患者可從TBLC中獲益，但需仔細選擇合適的患者，并制定標準化的操作流程，以便更有效地將該技術推廣及廣泛應用。但是TBLC和SLB都不是完美的診斷工具，目前仍然需要更好的診斷，如分子分類診斷，有可能可以減少對組織病理學分類的依賴。

2.3傳統(tǒng)的TBLB 過去，TBLB常用于疑似IPF患者肺組織學樣本的取樣，但它們在IPF診斷過程中的價值是極其有限的。TBLB的樣本體積小，容易受到人為明顯的擠壓，因此對肺組織結構的顯示明顯受限，從而影響IPF患者的病理診斷[31]。一項對77例ILD患者進行TBLC和TBLB的診斷率比較研究發(fā)現(xiàn)，TBLC的診斷率顯著高于TBLB(分別為74.4%和34.1%)[26]。一項納入916例患者的8項研究的薈萃分析[32]發(fā)現(xiàn)，與TBLB相比，TBLC獲得的樣本體積更大，人為造成的肺組織變形更少，診斷效率更高。

2.4經皮穿刺肺活檢 經皮穿刺肺活檢主要應用于肺部腫瘤和肺部感染性疾病的診斷。臨床實踐中盡管有一些醫(yī)療中心用于疑診機化性肺炎等ILD的診斷，但由于發(fā)生氣胸的風險高，尤其是IPF患者最為明顯，而IPF患者氣胸后發(fā)生急性加重的概率明顯升高，故很少在臨床中應用。至今也未見有關經皮穿刺肺活檢用于疑似IPF患者診斷的文獻報道。

3 結語

IPF預后差，需早診早治。當胸部HRCT表現(xiàn)不是典型的UIP時，建議行SLB輔助診斷。但由于SLB固有的死亡風險，急需一種替代方案。因TBLC可獲得較大體積、保存良好的肺組織和較好的診斷率，且死亡風險較低，可能是SLB的理想替代方案，但還需要進一步的研究證實。傳統(tǒng)的TBLB和經皮穿刺肺活檢則診斷價值有限。