朱忠華，吳睿

患者，男，79歲，身高172 cm，體質(zhì)量53 kg。近1個(gè)月來(lái)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，伴少量白黏痰，偶有少量痰血，無(wú)發(fā)熱，無(wú)胸痛。并漸感胸悶，活動(dòng)后略感氣短。2016年10月8日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢時(shí)行X線胸片檢查，提示右肺中葉團(tuán)片影，周?chē)：?，右胸腔少量積液。為進(jìn)一步診治于10月10日收入我院。無(wú)明顯乏力納差，睡眠可，二便如常。初步診斷：(1)右肺團(tuán)片影性質(zhì)待查:右肺癌伴阻塞性炎性反應(yīng)？(2)右胸腔積液。

入院后患者一般情況尚可，訴仍有咳嗽伴少量白黏痰，偶有痰血。查體：T 36.0 ℃，P 90 次/min，R 19 次/min，BP 138/90 mmHg，雙肺叩診音清，未聞及干濕性啰音。10月12日實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 3.23×109/L，N 0.655，癌胚抗原70.66 ng/ml，CA199 59.82 U/L，細(xì)胞角蛋白19片段14.96 ng/ml，其余檢查結(jié)果均正常。入院后胸部CT提示：右肺上葉肺門(mén)旁占位，考慮肺癌可能伴右上肺節(jié)段不張，周?chē)枞匝仔苑磻?yīng)；雙肺內(nèi)多發(fā)細(xì)小結(jié)節(jié)灶，考慮肺內(nèi)轉(zhuǎn)移可能大；右側(cè)胸腔大量積液。經(jīng)驗(yàn)性選用頭孢唑肟鈉3 g，每8小時(shí)1次，聯(lián)合鹽酸阿奇霉素0.5 g，每天1次，抗感染治療。10月13日在局麻下行右側(cè)胸腔閉式引流術(shù)。10月15日行支氣管鏡檢查見(jiàn)：右肺上葉前段支氣管黏膜明顯充血、水腫、肥厚，管腔狹窄。右肺上葉前段活檢送病理+灌洗液送細(xì)胞學(xué)檢查。10月18日胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果顯示：考慮轉(zhuǎn)移性腺癌；支氣管鏡病理報(bào)告提示：右上葉前段口支氣管黏膜慢性炎性反應(yīng)，上皮未見(jiàn)異性增生。

患者目前診斷明確：右肺腺癌Ⅳ期，PS評(píng)分2分，加之高齡，不適合化療，與家屬溝通后，于10月21日口服厄洛替尼150 mg，每天1次治療。分子靶向藥物治療1周后，10月28日復(fù)查胸部CT提示腫塊較前明顯縮小。10月30日患者出現(xiàn)中度發(fā)熱，體溫峰值達(dá)38.6 ℃，予口服布洛芬對(duì)癥處理，實(shí)驗(yàn)室檢查提示：WBC 6.73×109/L，N 0.759，C反應(yīng)蛋白123.71 mg/L，考慮感染控制不佳，方案調(diào)整為亞胺培南西司他丁1 g，每8小時(shí)1次。11月2日患者一般情況差，主訴胸悶氣急，口唇紫紺，雙肺背側(cè)可聞及細(xì)濕啰音。急查胸部CT提示：雙肺彌漫性磨砂玻璃樣影，雙肺紋理增粗模糊。血?dú)夥治鎏崾荆簆H 7.51，二氧化碳分壓39 mmHg，動(dòng)脈血氧分壓41 mmHg，氧飽和度82%。請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，結(jié)合患者現(xiàn)病史及用藥史，臨床藥師考慮為厄洛替尼引起的急性間質(zhì)性肺炎、繼發(fā)肺部感染，應(yīng)立即停藥，并加用糖皮質(zhì)激素對(duì)癥處理及抑酸劑預(yù)防胃食管反流。討論后停用厄洛替尼，予甲潑尼龍80 mg，每12小時(shí)1次；泮托拉唑80 mg，每天2次對(duì)癥治療。11月4日患者恢復(fù)正常，主訴胸悶癥狀較前有所改善，無(wú)明顯咳嗽，仍有較多白黏痰，氧飽和度78%。11月6日患者胸悶氣急較前明顯加重，面罩吸氧下氧飽和度80%，雙肺背側(cè)可聞及細(xì)濕啰音。11月7日清晨6:55患者出現(xiàn)血壓下降，62/28 mmHg，予多巴胺40 mg靜脈滴注升壓治療，7:28患者出現(xiàn)心率下降，44 次/min，血壓及氧飽和度測(cè)不出，呼吸緩慢，大動(dòng)脈搏動(dòng)微弱，瞳孔散大，對(duì)光發(fā)射消失，立即予腎上腺素1 mg、尼可剎米0.375 g靜脈推注，同時(shí)建議行胸外心臟按壓及口插管接呼吸機(jī)輔助通氣搶救，患者家屬拒絕。經(jīng)間斷腎上腺素及尼可剎米靜脈推注搶救治療后，患者最終于7:58自主心跳、呼吸不能恢復(fù)，心電監(jiān)護(hù)呈直線，搶救無(wú)效，臨床死亡。死亡診斷：(1)右肺腺癌Ⅳ期；(2)右癌性胸腔積液；(3)急性間質(zhì)性肺炎(藥物相關(guān))。

討 論厄洛替尼是選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)之一，通過(guò)抑制EGFR磷酸化反應(yīng)從而阻斷下游的信號(hào)通路，最終起到抗腫瘤作用[1]?！锻砥诜切〖?xì)胞肺癌分子靶向治療專(zhuān)家共識(shí)(2013版)》指出[2]，對(duì)于老年或不能耐受化療、EGFR突變狀態(tài)未明的非小細(xì)胞肺癌患者，由于中國(guó)患者EGFR基因突變率較高，且沒(méi)有其他有效的治療方式，可試用EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)治療，并密切觀察療效、毒性及不良反應(yīng)。厄洛替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是皮疹和腹瀉，較罕見(jiàn)但病死率較高的不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺病(interstitial lung diseases，ILD)。據(jù)報(bào)道[3]，厄洛替尼藥物相關(guān)性ILD的發(fā)生率為0.2%～1.1%，且存在民族間顯著差異，早期臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽，可迅速進(jìn)展為呼吸困難、胸悶、紫紺，實(shí)驗(yàn)室檢查提示為低氧血癥，影像學(xué)多見(jiàn)彌散性磨玻璃樣改變[4-5]。

本例患者厄洛替尼治療10 d后出現(xiàn)ILD相關(guān)癥狀，臨床藥師參與會(huì)診后，結(jié)合患者病史、查閱相關(guān)文獻(xiàn)，考慮為厄洛替尼誘發(fā)的罕見(jiàn)藥物不良反應(yīng)。一旦考慮為藥物相關(guān)性ILD，首先必須立即停藥。ILD目前仍無(wú)肯定顯著有效的治療藥物，糖皮質(zhì)激素全身給藥可延緩厄洛替尼相關(guān)急性ILD疾病進(jìn)展[6]，結(jié)合患者病情進(jìn)展及本院藥物可獲得性等相關(guān)情況，給予患者甲潑尼龍80 mg每12小時(shí)1次對(duì)癥處理。由于ILD患者并發(fā)胃食管反流發(fā)生率極高，繼而誘發(fā)肺部感染，遂根據(jù)指南[7]，建議治療組加用泮托拉唑預(yù)防胃食管反流性肺損傷。本例患者經(jīng)上述藥物治療加機(jī)械通氣后，胸悶氣急癥狀有所改善，但患者最終死亡，死亡原因考慮與患者高齡、臟器生理功能衰退及ILD繼發(fā)肺部感染等因素相關(guān)。

臨床藥師作為治療團(tuán)隊(duì)的一員，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作不容忽視，使用藥物治療期間應(yīng)嚴(yán)密觀察患者的臨床癥狀、病情變化、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)改變等，一旦出現(xiàn)治療藥物不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)采取有效的救治措施，最大程度減少對(duì)患者身體及心理的損害。