于正陽,唐賽康,韓鑫,張昊川,金景玉(1.青島大學(xué)青島醫(yī)學(xué)院-藥學(xué)院藥理學(xué)系,山東 青島66073;.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部,山東 青島 66071)
長(zhǎng)QT 綜合征(long QT syndrome,LQTS)多由心肌復(fù)極耗時(shí)過長(zhǎng)而造成,發(fā)生時(shí)可在體表心電圖上記錄到QT 間期的相對(duì)延長(zhǎng),起病較隱匿,其繼發(fā)的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(torsades de pointes,TdP)可使病情旋即惡化,進(jìn)一步引發(fā)心室顫動(dòng)使LQTS 患者發(fā)生突然的昏厥及猝死[1]。藥物等后天環(huán)境所導(dǎo)致的LQTS 稱為獲得性LQTS,抗菌藥物是臨床工作中導(dǎo)致獲得性LQTS 發(fā)生的常見原因,其中以大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物致LQTS 作用最為突出[2]。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物因含14~16 元的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)而得名,其通過特異結(jié)合至病原核糖體上而發(fā)揮抑制蛋白合成的作用實(shí)現(xiàn)抗菌,抗菌譜廣且對(duì)非典型病原體感染療效優(yōu)異,常見藥物包括紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素等。篩查新藥的潛在致LQTS 作用及臨床合理用藥是減少獲得性LQTS 發(fā)生的有效手段。近年來,大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物引發(fā)獲得性LQTS 的機(jī)制得到了深入研究,其與細(xì)胞內(nèi)復(fù)極期諸多離子通道及信號(hào)通路的復(fù)雜相關(guān)性得到了深層次的揭示,提示既往篩查新藥潛在致LQTS作用的手段存在不足。眾多臨床因素在獲得性LQTS 發(fā)生中起到的作用及降低獲得性LQTS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的手段也需要被臨床醫(yī)師加以重視。本文從LQTS 發(fā)生及惡化為TdP 的基本機(jī)制、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物引發(fā)LQTS 的機(jī)制和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)影響因素幾方面予以綜述。
心肌細(xì)胞的復(fù)極進(jìn)程分3 期(即為平臺(tái)期及其兩側(cè)的初期和末期),而復(fù)極耗時(shí)的延長(zhǎng)主要?dú)w咎于平臺(tái)期耗時(shí)增加。內(nèi)向電流和外向電流在此期對(duì)抗式強(qiáng)化,使得膜電位維持在一“平臺(tái)”的狀態(tài),與獲得性LQTS 相關(guān)的外向電流主要由延遲整流鉀電流(delayed rectifier potassium current,Ik)主導(dǎo),Ik又可被進(jìn)一步分為Ikr和Iks等亞型,此種鉀電流易受大環(huán)內(nèi)酯類藥物的影響而造成外向電流削弱,相關(guān)內(nèi)向電流主要是晚鈉電流(late sodium current,INa-p),其于平臺(tái)期由長(zhǎng)時(shí)程、弱開放的鈉通道介導(dǎo),此外尚有與TdP惡化相關(guān)的L型鈣電流(L-type calcium current,ICa-L),無論是內(nèi)向電流增強(qiáng)還是外向電流減弱均能使心肌復(fù)極化能力異常[3-4]。
心肌細(xì)胞的復(fù)極能力具有一定儲(chǔ)備,在面對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物等令復(fù)極時(shí)間過長(zhǎng)的因素時(shí)可以通過調(diào)節(jié)膜電流,即增加平臺(tái)期外向電流,反之亦可減弱內(nèi)向電流,使心肌復(fù)極化耗時(shí)維持在正常范圍之內(nèi)。實(shí)際上,臨床工作中LQTS 最可能的出現(xiàn)環(huán)境是患者先天具有更少的復(fù)極儲(chǔ)備或某些臨床因素的存在削弱了心肌細(xì)胞的復(fù)極儲(chǔ)備,在此基礎(chǔ)上應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物等影響心肌復(fù)極化的藥物,就造成了復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng),在此種多重作用下獲得性LQTS 得以發(fā)生[5-6]。
LQTS 尚保留心臟的竇性節(jié)律,但一旦惡化為TdP,即出現(xiàn)快速且在心電圖上沿基線扭轉(zhuǎn)不定的異位心律,心肌細(xì)胞中早后除極化(early after depolarization,EAD)的發(fā)生則是LQTS 向TdP 惡化的基本機(jī)制[7]。
早后除極指的是復(fù)極耗時(shí)延長(zhǎng)而致的在細(xì)胞完全復(fù)極之前發(fā)生的除極化,主要由ICa-L介導(dǎo)[1,8]。對(duì)于獲得性LQTS 而言,EAD 的發(fā)生機(jī)制主要是:隨復(fù)極耗時(shí)延長(zhǎng),胞漿內(nèi)的鈣離子被逐漸回納至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi),胞漿中鈣離子水平降低,因而部分ICa-L重新獲得了開放的能力,此時(shí)的膜電位如在其閾電位之上,則能使ICa-L重新開放,介導(dǎo)一股內(nèi)向電流的產(chǎn)生,此內(nèi)向電流如果足夠強(qiáng),那么就會(huì)導(dǎo)致除極化的出現(xiàn)[8]。EAD 在獲得性LQTS 中所發(fā)揮作用的細(xì)節(jié)尚有待明確之處,但基本共識(shí)認(rèn)為浦肯野纖維能夠產(chǎn)生快速重復(fù)發(fā)放的EAD,在LQTS 的基礎(chǔ)上于心室壁內(nèi)造成一個(gè)甚至多個(gè)異位節(jié)律點(diǎn),產(chǎn)生快速型主動(dòng)性異位心律[7],且另有研究指出,EAD 的出現(xiàn)導(dǎo)致了心肌細(xì)胞復(fù)極耗時(shí)延長(zhǎng),進(jìn)而令心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng),為異位心律在心室壁內(nèi)不斷折返提供了條件[8]。EAD 使得LQTS 中原有的竇性節(jié)律被快速型異位心律所取代,其因在心室壁內(nèi)不斷折返而在體表心電圖上呈現(xiàn)出形態(tài)不定且方向多變的特點(diǎn),如此,TdP 得以發(fā)生。
心室壁不同層次的細(xì)胞的電生理活動(dòng)不完全相同,即細(xì)胞間具有相當(dāng)程度的電位離散程度。相較鄰近心內(nèi)膜和心外膜的心肌細(xì)胞,位于室壁中層的心肌細(xì)胞,即M 細(xì)胞,擁有和浦肯野細(xì)胞類似的長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程,以及弱的復(fù)極期鉀離子外向電流,即更少的復(fù)極儲(chǔ)備,也更容易發(fā)生EAD[9]。M 細(xì)胞的存在對(duì)藥物引起的復(fù)極耗時(shí)延長(zhǎng)起到放大作用,室壁多細(xì)胞對(duì)藥物反應(yīng)的離散性為折返的發(fā)生提供了結(jié)構(gòu)性基礎(chǔ),對(duì)LQTS 的維持和惡化起重要作用[7]。
復(fù)極期眾電流中,IKr中的快速激活成分最容易受到致LQTS 藥物的影響,其主要由KCNH2基因編碼,也可以稱之為hERG[1]。對(duì)該型電流的阻滯是大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物增加心肌細(xì)胞復(fù)極耗時(shí)而引發(fā)LQTS 的關(guān)鍵機(jī)制[10-11]。一項(xiàng)以表達(dá)hERG 的人重組腎-239 胚胎細(xì)胞為材料的研究觀察了幾種大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對(duì)IKr的阻滯效果,其抑制細(xì)胞中50%的IKr所需劑量分別為:克拉霉素3.29×10-5mol·L-1、羅紅霉素3.65×10-5mol·L-1、紅霉素7.22×10-5mol·L-1,雖然這些劑量均遠(yuǎn)大于安全用藥劑量,但是由于對(duì)IKr輕微的阻滯效果也能導(dǎo)致復(fù)極耗時(shí)延長(zhǎng),加上臨床相關(guān)高危因素影響,故治療劑量的大環(huán)內(nèi)酯類藥物仍能致LQTS 的發(fā)生[12]。
鑒于IKr阻滯在大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物致LQTS中的核心地位,根據(jù)藥物對(duì)離體細(xì)胞上的IKr的阻滯作用來篩查新藥潛在致LQTS 作用已經(jīng)成為新藥研發(fā)的常規(guī)步驟之一[13]。隨著近年LQTS 背后分子層次研究的不斷深入,獲得性LQTS 發(fā)生的更多機(jī)制也被揭示。
雖然和0 期去極化時(shí)的鈉電流相比,INa-p的幅度較為微弱,但是由于其擁有相當(dāng)長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間,其介導(dǎo)的內(nèi)流鈉離子的量仍然是十分可觀的,也就是說其增強(qiáng)也能造成比較明顯的復(fù)極延緩[4]。近年來INa-p在獲得性LQTS 中起到的獨(dú)特作用被逐漸闡明。
在那些既往被認(rèn)為是通過hERG 阻滯而致LQTS 的抗菌藥物中,致使INa-p增強(qiáng)的作用也開始被逐漸發(fā)現(xiàn),如阿奇霉素的長(zhǎng)時(shí)間暴露可以增強(qiáng)INa-p[14]。在最近的研究中,紅霉素也被發(fā)現(xiàn)有增強(qiáng)INa-p的作用[15]。INa-p的增強(qiáng)對(duì)于LQTS 的作用主要包括兩個(gè)方面:①INa-p屬于心肌復(fù)極化期間的一種內(nèi)向電流,其增強(qiáng)可以直接削弱心肌細(xì)胞的復(fù)極儲(chǔ)備,從而令機(jī)體傾向于產(chǎn)生LQTS;②INa-p的增強(qiáng)使得心肌細(xì)胞在平臺(tái)期接受過多的鈉離子內(nèi)流,能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Na+超載[16],而Na+超載又會(huì)通過細(xì)胞膜上的鈉-鈣交換體將過多Ca2+在平臺(tái)期換入細(xì)胞,即造成鈣超載,進(jìn)一步造成遲后除極等一系列更嚴(yán)重的細(xì)胞生理活動(dòng)紊亂。
細(xì)胞內(nèi)對(duì)于INa-p的生理性調(diào)控機(jī)制及主要意義包括:① 蛋白激酶C;② 依賴Ca2+-鈣調(diào)蛋白的蛋白激酶,其與鈣超載致INa-p增強(qiáng)有關(guān);③磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)信號(hào)通路,其轉(zhuǎn)導(dǎo)過程易受大環(huán)內(nèi)酯類藥物干擾,是目前在抗菌藥物引起的LQTS 中關(guān)聯(lián)最大且研究最深的信號(hào)通路[4]。PI3K 信號(hào)通路在細(xì)胞的眾多生理活動(dòng)中有廣泛的調(diào)節(jié)作用。對(duì)于獲得性LQTS,以Ⅰ類PI3K 信號(hào)通路中的PI3Kα與相關(guān)離子通道的調(diào)控關(guān)系最為密切。經(jīng)多級(jí)磷酸化,活化的PI3Kα終使胞內(nèi)的Akt 蛋白活化,Akt 蛋白起到抑制INa-p,增強(qiáng)IKs、IKr和ICa-L的作用[17]。PI3K 信號(hào)通路的抑制劑對(duì)INa-p的增強(qiáng)作用和對(duì)動(dòng)作電位時(shí)程的延長(zhǎng)作用已經(jīng)被多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)所證實(shí)[15,18]。雖然這些能夠增強(qiáng)INa-p的抗菌藥物在機(jī)體內(nèi)對(duì)PI3K 信號(hào)通路具體造成了何種干擾尚無明確的研究結(jié)果,但是已有研究顯示紅霉素是通過干擾PI3K 信號(hào)通路的有效傳導(dǎo)實(shí)現(xiàn)了增強(qiáng)INa-p的作用[15]。
根據(jù)目前研究來看,IKr阻滯仍然被認(rèn)為是現(xiàn)有大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物誘發(fā)獲得性LQTS 的主要機(jī)制,而對(duì)于INa-p的增強(qiáng)能否獨(dú)立誘發(fā)獲得性LQTS 仍無統(tǒng)一結(jié)論,但是針對(duì)INa-p的研究對(duì)于新研發(fā)抗菌藥物的潛在致LQTS 作用核對(duì)有重大的提示意義,反映了既往單一的對(duì)hERG 阻滯性篩查的檢測(cè)方法的不足。
此外,由于INa-p相較于IKr更廣泛地受細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境調(diào)控,其增強(qiáng)常作為糖尿病和心力衰竭等疾病促進(jìn)LQTS 發(fā)生的機(jī)制存在,在獲得性LQTS 發(fā)生發(fā)展中具有重要地位[16-17]。
心肌復(fù)極相關(guān)離子通道蛋白從肽鏈開始,需經(jīng)多次折疊轉(zhuǎn)運(yùn)才能形成構(gòu)型正確且功能完整的膜蛋白[19]。有研究認(rèn)為致LQTS 藥物可能通過干涉膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)從而使到達(dá)膜表面的有恰當(dāng)活性的離子通道數(shù)量異常,造成細(xì)胞電生理活動(dòng)的改變,從而誘發(fā)獲得性LQTS[20]。而大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物具體如何影響肽鏈的加工尚待進(jìn)一步明確。
在2015-2017年美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)收集到的3960 例藥源性LQTS 報(bào)告中,由大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物引發(fā)的占108 例,在所有抗菌藥物中占比最高,其中紅霉素6 例、阿奇霉素56 例、克拉霉素46 例,有研究通過計(jì)算報(bào)告優(yōu)勢(shì)比(reporting odds ratios,ROR)排除了各類藥物應(yīng)用基數(shù)不同造成的差異并衡量了各種大環(huán)內(nèi)酯類藥物引發(fā)LQTS 相對(duì)于引發(fā)其他不良反應(yīng)的常見程度:紅霉素ROR 為15.86,阿奇霉素ROR 為22.14,克拉霉素ROR 為9.63[2]。鑒于獲得性LQTS 相對(duì)罕見且發(fā)生隱匿、難以統(tǒng)計(jì),目前尚缺乏準(zhǔn)確大樣本統(tǒng)計(jì)學(xué)研究,特別是具體到各個(gè)類型大環(huán)內(nèi)酯類藥物的致獲得性LQTS 發(fā)生率的研究,僅有meta 分析顯示使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物將心源性猝死或室性心動(dòng)過速的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高了大約152%,其中,紅霉素提高了261%,居首位;阿奇霉素提高240%;而克拉霉素則提高了116%[21]。但值得注意的是該統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論只關(guān)注了心源性猝死或室性心動(dòng)過速等LQTS 的惡性結(jié)局事件,而隱匿發(fā)生的無癥狀獲得性LQTS 未能被報(bào)告和統(tǒng)計(jì),即使是FDA 統(tǒng)計(jì)到的報(bào)告數(shù)量也很可能明顯低于實(shí)際,故大環(huán)內(nèi)酯類藥物實(shí)際致LQTS 的風(fēng)險(xiǎn)可能遠(yuǎn)高于上述結(jié)果。
雖然LQTS 發(fā)生的概率可以被認(rèn)為是比較低的,但其發(fā)生隱匿且后果往往是迅速且致命的,據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析因大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物引發(fā)的LQTS 而死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于因應(yīng)用青霉素引發(fā)過敏而死亡的風(fēng)險(xiǎn)[10]。
大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)IKr的阻滯效應(yīng)具有明顯的濃度依賴性[12,22]。而不同給藥途徑下藥物在體內(nèi)的血藥濃度變化不同,故同一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物在不同給藥途徑下致獲得性LQTS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也不盡相同,限于樣本數(shù)量過少等原因,目前尚無可靠統(tǒng)計(jì)學(xué)研究闡述不同給藥方式對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物致獲得性LQTS 的影響。但總體來看,雖然紅霉素相對(duì)克拉霉素阻滯IKr的能力更弱,但統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示紅霉素致獲得性LQTS 的危險(xiǎn)度最高,其可能原因是紅霉素具有短的抗菌藥物后效應(yīng),需要通過每日多次給藥維持于高血藥濃度,而高血藥濃度很可能導(dǎo)致LQTS 發(fā)生。阿奇霉素和克拉霉素因具有長(zhǎng)的抗菌藥物后效應(yīng)而不存在此類問題[11,21,23]。
如此可推測(cè),應(yīng)用阿奇霉素、克拉霉素具有長(zhǎng)抗菌藥物后效應(yīng)的藥物,特別是緩釋口服制劑,可以通過降低其峰值血藥濃度以有效降低獲得性LQTS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),相反,應(yīng)用紅霉素,特別是每日多次靜脈大劑量應(yīng)用,獲得性LQTS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高。
一項(xiàng)針對(duì)188 名獲得性LQTS 確診患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn),這些患者在未接觸致LQTS 因素時(shí)心電圖上的基礎(chǔ)QTc 平均水平為453 ms,顯著高出非致病基因攜帶者的平均水平約50 ms,具有更弱的復(fù)極儲(chǔ)備,即對(duì)獲得性LQTS 具有更高的先天易感性[24]。
遺傳因素及性別是造成心肌細(xì)胞對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物反應(yīng)性不同而導(dǎo)致獲得性LQTS 在人群中存在易感性差異的重要原因。在1/3 獲得性LQTS 背后,可以明確發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)的基因突變,包括編碼離子通道的基因在內(nèi)的多達(dá)61 種基因的突變,其中以KCNH2 突變最為常見,KCNQ1次之[2,24-25]。性別對(duì)于獲得性LQTS 易感性的影響很可能是由激素水平差異造成的,在對(duì)發(fā)生于前列腺癌患者的獲得性LQTS 的分析中,雄激素剝奪治療與獲得性LQTS 的發(fā)生率被發(fā)現(xiàn)具有正相關(guān)性[26]。雄激素可能具有加快心肌復(fù)極而防止LQTS 發(fā)生的作用,在雄激素環(huán)境下的離體心肌細(xì)胞的電位記錄實(shí)驗(yàn)中,雄激素的這種通過增加復(fù)極儲(chǔ)備從而降低LQTS 發(fā)生率的作用已經(jīng)被初步證實(shí)[27]。從另一個(gè)角度分析,伴有雄激素水平低下或者雄激素在靶組織遭受抵抗的內(nèi)分泌疾病可能使男性和女性具有相同水平的獲得性LQTS易感性。
誠(chéng)然,通過基因檢測(cè)來分析個(gè)體的獲得性LQTS 先天易感性是可能的,但是限于基因檢測(cè)的成本,在實(shí)際臨床工作中開展這一類針對(duì)藥物少見并發(fā)癥的詳細(xì)評(píng)估的可行性仍有待討論。相比之下,檢測(cè)患者的QTc 基礎(chǔ)水平是經(jīng)濟(jì)且相對(duì)可靠的預(yù)防手段,特別是對(duì)于快速靜脈大劑量使用紅霉素的患者來說,有必要通過提前檢測(cè)QTc水平以排除獲得性LQTS 高易感性人群甚至是既往未能被發(fā)現(xiàn)的先天性LQTS 患者。目前來說,高QTc 水平尚未被列為大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)用的絕對(duì)禁忌,如臨床工作確須對(duì)高QTc 水平患者應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物甚至是靜脈大劑量使用紅霉素,應(yīng)提前告知其危險(xiǎn)性,并行持續(xù)心電監(jiān)護(hù)以及時(shí)發(fā)現(xiàn)LQTS 的發(fā)生。如前所述,LQTS 的發(fā)生發(fā)展是多步驟多階段的,且單純的LQTS 未伴TdP發(fā)生并不會(huì)危及生命甚至毫無癥狀,故行持續(xù)性心電監(jiān)護(hù)并提高醫(yī)護(hù)對(duì)LQTS 的認(rèn)識(shí)可以在單純的QT 間期延長(zhǎng)階段及時(shí)發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物所致獲得性LQTS 的發(fā)生,以阻止獲得性LQTS 導(dǎo)致的惡劣后果。
① 低鉀血癥是引發(fā)LQTS 的強(qiáng)有力的因素,可以增加復(fù)極耗時(shí),削弱細(xì)胞的復(fù)極儲(chǔ)備[28-29];還能夠引發(fā)胞內(nèi)鈉、鈣超載,激活Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ型,導(dǎo)致INa-p的增強(qiáng),削弱復(fù)極儲(chǔ)備[29-30]。② 糖尿病患者被發(fā)現(xiàn)具有比較高的獲得性LQTS 發(fā)生率,目前認(rèn)為,這可能是由PI3K 信號(hào)通路缺乏胰島素的有效激活使INa-p增強(qiáng)而造成的[31]。③ 包括LQTS 在內(nèi)的多種心律失常均為慢性心力衰竭的常見結(jié)局,心力衰竭發(fā)展過程中的LQTS 相關(guān)的心肌細(xì)胞電生理重構(gòu)是其背后的主要原因,包括INa-p的增強(qiáng)和IKr的削弱[32-34]。以上因素可通過直接改變心肌細(xì)胞的復(fù)極儲(chǔ)備從而增加獲得性LQTS 的風(fēng)險(xiǎn)。
這些臨床因素將明顯增加應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物時(shí)發(fā)生獲得性LQTS 的風(fēng)險(xiǎn),基于此點(diǎn)認(rèn)識(shí),臨床應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物時(shí),在條件允許的情況下,首先應(yīng)盡可能對(duì)其進(jìn)行糾正:① 補(bǔ)鉀以糾正低鉀血癥;② 對(duì)糖尿病患者進(jìn)行適量的胰島素應(yīng)用以充分激活PI3K 信號(hào)通路:經(jīng)胰島素受體將胰島素受體底物磷酸化繼而激活細(xì)胞內(nèi)的PI3K 信號(hào)通路是胰島素調(diào)節(jié)細(xì)胞糖代謝的主要途徑,其下游激活的Akt 蛋白對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)及糖原合成等糖代謝重要環(huán)節(jié)具有關(guān)鍵性的調(diào)控作用[35-36]。胰島素缺乏或抵抗造成的PI3K 信號(hào)通路及Akt 蛋白的激活不足是糖尿病重要的病理生理環(huán)節(jié),在通過足量應(yīng)用胰島素而將糖尿病患者的血糖水平降至正常的過程中,有理由認(rèn)為PI3K 信號(hào)通路及Akt 蛋白得到了足量的激活[31]。且目前認(rèn)為,心肌細(xì)胞平臺(tái)期的INa-p增強(qiáng)也是Akt 蛋白激活不足造成的[17]。故此可以推測(cè),通過足量胰島素應(yīng)用以控制糖尿病患者的強(qiáng)INa-p從而降低糖尿病患者獲得性LQTS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是可能的,但目前尚待可靠臨床研究以證實(shí)胰島素對(duì)糖尿病患者QT 間期的確切影響及其在預(yù)防LQTS 發(fā)生中的作用。
如短時(shí)間內(nèi)無法糾正或存在心力衰竭等無法客觀消除的因素,應(yīng)該盡可能避免靜脈大劑量應(yīng)用紅霉素這類IKr阻滯效應(yīng)強(qiáng)的治療手段,并告知其危險(xiǎn)性,行持續(xù)性心電監(jiān)護(hù)。另外,主動(dòng)補(bǔ)充鉀劑使血鉀維持在較高水平是預(yù)防先天性LQTS 發(fā)作的可行手段[37],但這對(duì)于獲得性LQTS 預(yù)防是否具有可行性仍待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)以評(píng)估利弊。
大環(huán)內(nèi)酯類藥物在體內(nèi)部分與血漿蛋白結(jié)合,由未結(jié)合的部分發(fā)揮藥理作用,最終主要經(jīng)肝清除[23]。低蛋白血癥可減少大環(huán)內(nèi)酯類藥物的結(jié)合部分以提高未結(jié)合藥物的濃度,而慢性肝功能不全能通過減緩其代謝排泄而增加大環(huán)內(nèi)酯類藥物的血藥濃度,兩者均能增加大環(huán)內(nèi)酯類藥物致獲得性LQTS 的風(fēng)險(xiǎn),且慢性肝功能不全常合并低蛋白血癥同時(shí)存在。
目前的專家共識(shí)認(rèn)為,對(duì)于慢性肝功能不全的患者,在嚴(yán)密檢測(cè)肝功能的情況下,可以正常應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物,但必要時(shí)應(yīng)減量[23]。為預(yù)防獲得性LQTS 的發(fā)生,可以優(yōu)先選用主要經(jīng)腎臟排泄的克拉霉素,定期監(jiān)測(cè)其血藥濃度以防蓄積,并行心電監(jiān)護(hù)。因紅霉素的蛋白結(jié)合率(protein binding,PB)高,故對(duì)存在低蛋白血癥的患者應(yīng)避免應(yīng)用,而優(yōu)先選用中等水平PB 的克拉霉素和阿奇霉素[23]。
綜上所述,大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對(duì)IKr的阻滯作用是其延長(zhǎng)心肌細(xì)胞復(fù)極時(shí)間、造成獲得性LQTS 發(fā)生的基本機(jī)制,在此基礎(chǔ)上,早后除極化可導(dǎo)致LQTS 向TdP 惡化,造成難以挽回的后果。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物和諸多臨床因素可經(jīng)多重信號(hào)通路調(diào)節(jié)INa-p使其增強(qiáng),其與IKr阻滯相協(xié)調(diào)共同削弱心肌細(xì)胞復(fù)極儲(chǔ)備,上述機(jī)制很可能是獲得性LQTS 發(fā)生的重要觸發(fā)環(huán)節(jié),針對(duì)INa-p增強(qiáng)及其背后復(fù)雜通路的更深一步研究對(duì)于更新新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物致LQTS 風(fēng)險(xiǎn)的篩查手段以及臨床工作中避免LQTS 發(fā)生有重大意義。各類大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物中,克拉霉素(特別是其口服緩釋制劑)相較紅霉素可能擁有更低的致LQTS 風(fēng)險(xiǎn),但目前尚需可靠的統(tǒng)計(jì)學(xué)研究及相關(guān)指南或共識(shí)意見予以明確指導(dǎo)。針對(duì)LQTS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的各影響因素,篩查高易感人群、消除相關(guān)危險(xiǎn)因素,同時(shí)合理選用不同種類大環(huán)內(nèi)酯類藥物、施行心電監(jiān)護(hù)是避免獲得性LQTS 發(fā)生并惡化的重要手段,是實(shí)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物臨床安全應(yīng)用的重要環(huán)節(jié)。