章斌，焦秀秀，沈波，李艷*（.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科，上海 000；.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 000）

腫瘤治療進入了免疫治療新時代，目前已有多種程序性細胞死亡受體-1（PD-1）免疫檢查點抑制劑被批準用于惡性腫瘤的治療。接受免疫療法的患者中超過60%最終會產(chǎn)生免疫相關(guān)不良事件（irAEs）[1-2]，最常見的是皮膚和胃腸道，其次是肺、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肌肉骨骼、腎、神經(jīng)、血液和心血管。既往認為腎臟不良反應(yīng)雖相對罕見，但仍可能存在嚴重的傷害[3]。本文通過1 例PD-1抗體所致的急性間質(zhì)性腎炎的案例進行分析，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，62 歲，體質(zhì)量80 kg，2019年12月25日全麻下行右頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)，診斷為上皮性惡性腫瘤，2020年3月起行放化療治療，化療藥物為注射用卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）200 mg/次，靜脈輸注，每2 周1 次，已行8 次化療?；颊呋熐凹盎熀蠹◆?5～78 μmol·L－1；但在化療8 次后隨訪發(fā)現(xiàn)，肌酐升高至187 μmol·L－1↑；eGFR（EPI）32 mL/（min·1.73 m2）↓；同時查尿常規(guī)示：尿蛋白（＋＋）；尿紅細胞（＋＋＋）?；颊卟〕讨袩o明顯泡沫尿，無明顯雙下肢、眼瞼浮腫，無明顯尿量減少，無畏寒乏力，無咳嗽咳痰，無惡心嘔吐，無尿路刺激征，無發(fā)熱、光過敏、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)酸痛等不適，為進一步治療，于2020年7月8日收入本院腎內(nèi)科。入院當(dāng)日查血清肌酐274 μmol·L－1↑，eGFR（EPI）26 mL/（min·1.73 m2）↓；尿微量白蛋白與肌酐比值（UACR）316.8 μg·mg－1↑，抗核抗體（ANA）＋，臨床診斷為急性間質(zhì)性腎炎，考慮為PD-1 單抗所致的急性腎損傷。給予甲基強的松龍40 mg·d－1，連續(xù)3 d；后減量至甲強龍20 mg·d－1，連續(xù)3 d。7月22日，復(fù)查腎功能恢復(fù)正常，血清肌酐60 μmol·L－1，eGFR（EPI）102 mL/（min·1.73 m2）；UACR 58.6 μg·mg－1。住院期間7月9日查尿微量蛋白，結(jié)果顯示尿微量白蛋白186 mg·L－1，尿β2微球蛋白0.274 mg·L－1，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白8.99 mg·L－1，均高于正常值，其他的主要檢查指標(biāo)見表1。之后改為口服醋酸潑尼松片（強的松）25 mg·d－1維持治療，出院后逐漸減量至停藥。2 個月后復(fù)查腎功能正常，血清肌酐61 μmol·L－1。

表1 主要檢查指標(biāo)

2 分析與探討

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性判斷

免疫檢查點抑制劑（ICIs）所致免疫相關(guān)性腎損傷的治療較為特殊，不同于常規(guī)的藥物性腎損傷，所以確診時需謹慎，應(yīng)排除其他可能造成腎損傷的原因。當(dāng)監(jiān)測出現(xiàn)血肌酐異常時，應(yīng)開始腎功能異常的鑒別診斷，以區(qū)分腎前性、腎性及腎后性因素。詳細詢問病史，包括液體出入量、有無腹瀉及感染、其他藥物使用史如非甾體抗炎藥（NSAIDs）、質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）及氨基糖苷類抗菌藥物等。完善尿常規(guī)及沉渣、腎功能及尿蛋白定量、尿相差顯微鏡、影像學(xué)等輔助檢查。篩查尿常規(guī)如提示白細胞或紅細胞升高，伴蛋白尿，且尿培養(yǎng)陰性，患者亦無尿頻尿急尿痛等尿路刺激征的表現(xiàn)，提示為急性間質(zhì)性腎炎（AIN）所致的急性腎損傷。確診AIN 需行腎活檢，但在明確患者是在使用某種致病藥物后出現(xiàn)的急性腎損傷（AKI）時，一般認為沒有必要行腎活檢。

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)評價中心制訂的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準，該患者符合：

① 化療8 次后出現(xiàn)腎功能不全癥狀，免疫性腎損傷與卡瑞利珠單抗的使用存在合理的時間關(guān)系。② 說明書中有介紹該藥致免疫性腎損傷的不良反應(yīng)，中重度腎功能不全患者不推薦使用；輕度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用，如確需使用，無需調(diào)整劑量。③ 化療8 次后出現(xiàn)肌酐升高等腎功能不全癥狀，給予激素治療后，腎功能恢復(fù)正常，病情穩(wěn)定。④ 未再次使用卡瑞利珠單抗。⑤ 完善各項檢查后，臨床診斷為AIN，考慮是藥物引起的AKI，無其他藥物用藥史。因此，判斷患者免疫相關(guān)性腎損傷的原因很可能是卡瑞利珠單抗所致。

2.2 免疫相關(guān)性腎損傷的發(fā)生機制

免疫相關(guān)性腎損傷的發(fā)生機制還未明確，主要為免疫系統(tǒng)非特異性激活（TCR-MHC 作用），非特異性刺激T 細胞持續(xù)活化，活化的T 細胞不能區(qū)分腫瘤組織與正常組織，導(dǎo)致對自身組織包括腎臟的損傷；T 細胞多樣化（PD-1 被ICIs 阻斷的T 細胞）。免疫治療相關(guān)的AIN 可能是由于PD-1 信號通路的阻斷改變了T 細胞對腎臟固有抗原（自身免疫相關(guān)）或伴隨藥物（藥物誘導(dǎo)的）的免疫耐受[4]。PD-1 信號在維持外周T 細胞免疫耐受中起重要作用。在腎小管細胞上表達L1 保護這些細胞免受T 細胞介導(dǎo)的自身免疫。也有研究表明，體內(nèi)存在一些自身反應(yīng)性T 細胞，它們通常通過幾種機制保持休眠，以防止自身免疫[5]。

2.3 病理表現(xiàn)和臨床特點

腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展與免疫系統(tǒng)關(guān)系密切，PD-1 抗體亦有導(dǎo)致腎臟損傷發(fā)生的風(fēng)險。免疫相關(guān)性腎損害的發(fā)生率約為2.2%[6]。AKI 是ICIs 免疫治療的罕見并發(fā)癥。有病例系列研究顯示，最常見的是AIN，但也有免疫復(fù)合物性腎小球腎炎和血栓性微血管病。但目前尚無卡瑞利珠單抗致免疫相關(guān)性腎損傷的個案報道。隨著腫瘤免疫治療的不斷推廣，PD-1 抗體導(dǎo)致的腎損傷將不斷攀升，成為藥物性腎損傷的重要組成部分。

PD-1 抗體致免疫相關(guān)性腎損傷一般在開始治療后3～10 個月出現(xiàn)[7]，中位時間大約4.5 個月[8]，在停止免疫治療后仍有可能發(fā)生。該患者不良反應(yīng)出現(xiàn)在用藥后4 個月，與既往研究數(shù)據(jù)相符。最新的統(tǒng)計研究顯示，PD-1 抗體致免疫相關(guān)性腎損傷的中位發(fā)生時間為48 d，個別發(fā)生在首次給藥后[9]。因此，應(yīng)嚴密監(jiān)測腎功能，尤其是在ICIs 給藥后的前幾個月內(nèi)。

2.4 危險因素及注意事項

免疫相關(guān)性腎損傷的危險因素包括基線eGFR、聯(lián)用PPIs、聯(lián)合免疫治療（PD-1 抑制劑/PD-L1 抑制劑與CTLA-4 抑制劑聯(lián)用）[5，10]。再次接受免疫治療是否會激發(fā)免疫相關(guān)性腎毒性仍存在爭議。出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎損傷的患者在病情緩解后，建議繼續(xù)每周監(jiān)測血清肌酐水平至少1～3 個月。

2.5 分級和治療

目前血清肌酐雖不夠敏感，但仍是最為經(jīng)濟有效的篩查方式。如出現(xiàn)病情明顯變化或影響重要藥物使用的決策，腎活檢是確診腎臟損傷的金標(biāo)準。建議在使用ICIs 之前進行基線尿液分析，并定量蛋白尿或微量白蛋白尿，從而更好地了解患者的基線腎臟特征，便于醫(yī)師在治療過程中進行數(shù)據(jù)比較。此外，可以關(guān)注C 反應(yīng)蛋白（CRP）。最新研究發(fā)現(xiàn)，在irAEs 的發(fā)展過程中，CRP 通常會在臨床癥狀出現(xiàn)之前升高。因此，CRP 可能是使用ICIs 患者發(fā)生irAEs 的預(yù)測指標(biāo)，可作為腎臟irAEs 的診斷和后續(xù)免疫應(yīng)答治療反應(yīng)的輔助生物標(biāo)志物[11]。irAEs 管理主要參考美國食品藥品監(jiān)督管理局、中國臨床腫瘤學(xué)會、美國臨床腫瘤學(xué)會、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會等管理指南，匯總?cè)缦拢ㄒ姳?）[10]。該患者Scr ＞3 ULN，根據(jù)腎損傷分級標(biāo)準為3 級，停用卡瑞利珠單抗，給予激素治療后腎功能恢復(fù)正常。

表2 免疫相關(guān)性腎損傷的管理

2.6 預(yù)后

糖皮質(zhì)激素對于ICIs 所致AIN 有較好的效果。大多數(shù)診斷明確的患者如及時干預(yù)，腎功能多數(shù)可部分甚至完全恢復(fù)，同時病情復(fù)發(fā)的情況少見[3]。如腎臟病理提示明確的肉芽腫病變形成，可能提示對激素的反應(yīng)及腎功能恢復(fù)均不佳。此外，其他特殊類型的腎小球疾病十分罕見，預(yù)后方面仍需進一步統(tǒng)計。該患者經(jīng)過激素積極治療后，腎功能逐漸恢復(fù)正常，病情穩(wěn)定未再復(fù)發(fā)。該患者在最后一次化療方案后發(fā)生的AIN，故不存在再次接受同一治療方案再次發(fā)生AKI 的風(fēng)險。若還要繼續(xù)化療，應(yīng)警惕PD-l 抗體導(dǎo)致AKI的不良預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險，重在預(yù)防。在ICIs 治療前，評估腎功能，停用其他腎毒性藥物；治療中，減少PPIs、NSAIDs 等聯(lián)合用藥，降低藥物腎損傷的疊加風(fēng)險；對于已經(jīng)發(fā)生的AKI，可暫停相關(guān)藥物，待腎功能恢復(fù)后，在條件允許下可更換抗體種類，并嚴格監(jiān)測尿量與腎功能，警惕AKI復(fù)發(fā)[12]。

3 總結(jié)

免疫相關(guān)性腎損傷等irAEs 可對全身各器官和組織造成損害，并具有獨特的作用機制，隨著ICIs 在腫瘤治療的應(yīng)用愈來愈廣泛，T 細胞過度活化帶來的免疫不良事件須引起警惕。應(yīng)根據(jù)irAEs 發(fā)生的器官系統(tǒng)和組織部位的不同特點進行針對性的處理，治療藥物以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為基礎(chǔ)；應(yīng)對irAEs 進行全程化管理，包括預(yù)防、評估、檢查、治療、監(jiān)測等閉環(huán)式管理，根據(jù)具體情況制訂個體化診療方案，往往需要腫瘤、腎臟內(nèi)科甚至泌尿外科等多學(xué)科合作，以有效保障患者的用藥安全。