李代程，周殿儒，張琳薇

（1.四川省大竹縣人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 達(dá)州635100；2.四川省達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥學(xué)部，四川 達(dá)州635000）

腦梗死為神經(jīng)內(nèi)科常見疾病［1-2］，發(fā)病率逐年升高，且呈年輕化趨勢(shì)［3］。目前，臨床采用營養(yǎng)神經(jīng)、抗血小板聚集、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、抗栓等方式治療，以改善腦部血流供應(yīng)，減輕神經(jīng)損傷，恢復(fù)神經(jīng)功能，但長期使用西藥治療不良反應(yīng)較多。研究表明，腦梗死患者均有一定程度的血管內(nèi)皮損傷及炎性反應(yīng)［4-5］。本研究中探討了血栓心脈寧片聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療腦梗死的臨床療效，以及對(duì)患者血管內(nèi)皮功能和炎性因子的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且經(jīng)CT或MRI等影像學(xué)檢查確診；首次發(fā)作；年齡55～75歲；臨床資料完整；發(fā)病時(shí)間1～18h。本研究方案經(jīng)四川省大竹縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重心腦血管疾?。话橛袊?yán)重肝腎功能和凝血功能障礙；伴有認(rèn)知功能障礙、精神障礙，不能配合本研究；對(duì)本研究所用藥物過敏；妊娠期或哺乳期；伴有惡性腫瘤。

病例選擇與分組：選取四川省大竹縣人民醫(yī)院2018年6月至2019年5月收治的腦梗死患者320例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各160例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=160）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=160）

1.2 方法

所有患者均予調(diào)血脂、抗血小板聚集、抗凝、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。對(duì)照組患者肌肉注射注射用鼠神經(jīng)生長因子［麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字S20100005，規(guī)格為每瓶30μg（生物活性不低于15 000 U）］15μg，用注射用水2 mL溶解，每日1次；研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服血栓心脈寧片（吉林華康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20030145，規(guī)格為每片0.40 g），每次2片，每日3次。兩組均治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血各5 mL，以3 500 r/min離心20 min(離心半徑為10 cm)，取上層血清，置-40℃冰箱中保存?zhèn)溆?。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清內(nèi)皮素1（ET-1）、血栓前體蛋白（TpP）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白（VE-cadherin）水平，嚴(yán)格按試劑盒（上海江萊生物科技有限公司）說明書進(jìn)行操作。2）采用免疫比濁法檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素33（IL-33）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，均嚴(yán)格按試劑盒（加拿大Bio Check公司）說明書進(jìn)行操作。3）分別于治療前后采用神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表（NIHSS）［7］評(píng)定神經(jīng)功能，包括上肢及下肢肌力、面癱、意識(shí)、凝視、語言、步行能力和手肌力8個(gè)項(xiàng)目。31～45分為重型，16～30分為中型，0～15分為輕型。4）比較兩組患者治療期間蕁麻疹、局部疼痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定：參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（1995）》評(píng)定臨床療效［8］，分為基本治愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步及無效。病殘程度0級(jí)，神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%～100%，為基本治愈；病殘程度1～3級(jí)，神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～90%，為顯著進(jìn)步；神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%，為進(jìn)步；神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少≤17%，為無效?？傆行?基本治愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)蕁麻疹6例，局部疼痛5例，皮疹7例，瘙癢8例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.25%（26/160）；研究組出現(xiàn)蕁麻疹5例，局部疼痛3例，皮疹4例，瘙癢5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.63%（17/160）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無顯著差異（χ2=2.511，P=0.113＞0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=160]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=160]

表3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能水平比較（±s，n=160）Tab.3 Comparison of vascular endothelial function levels between the two groups（±s，n=160）

表3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能水平比較（±s，n=160）Tab.3 Comparison of vascular endothelial function levels between the two groups（±s，n=160）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

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表4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s，n=160）Tab.4 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（±s，n=160）

表4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s，n=160）Tab.4 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（±s，n=160）

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表5 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較（±s，分，n=160）Tab.5 Comparison of NIHSS scores between the two groups（±s，point，n=160）

表5 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較（±s，分，n=160）Tab.5 Comparison of NIHSS scores between the two groups（±s，point，n=160）

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3 討論

腦梗死的產(chǎn)生可能與腦組織血液運(yùn)輸受阻、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載、大腦病灶組織中有自由基過度形成、血管內(nèi)皮功能損傷及炎性反應(yīng)等因素有關(guān)［9］，臨床常采用依達(dá)拉奉等藥物治療，但部分患者不良反應(yīng)較大。

鼠神經(jīng)生長因子來源于小鼠頜下腺，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化具有促進(jìn)作用，并可加速修復(fù)髓鞘、維持神經(jīng)細(xì)胞生存等，恢復(fù)受損的神經(jīng)組織，已在腦梗死的治療中廣泛應(yīng)用［10］。血栓心脈寧片是由川芎、丹參、水蛭、牛黃、麝香、毛冬青、槐花、人參莖葉皂苷、冰片、蟾酥組方的中藥制劑，具有散瘀活血、芳香開竅之功效，治療腦梗死臨床療效較好［11］。本研究結(jié)果顯示，研究組臨床總有效率較好，NIHSS評(píng)分較低，表明聯(lián)合治療的臨床療效更佳，可明顯改善缺損的神經(jīng)功能，并促進(jìn)其恢復(fù)。進(jìn)一步分析其原因，可能為血栓心脈寧片中川芎行氣活血、散瘀止痛，其有效成分苯酞類化合物具有調(diào)節(jié)心腦血管與神經(jīng)系統(tǒng)、擴(kuò)張血管、抗血小板聚集及抗血栓形成的作用，同時(shí)Z-藁本內(nèi)酯對(duì)前腦缺血、局部腦缺血等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，減輕神經(jīng)功能損傷；丹參擴(kuò)血管，使血流量增加，改善神經(jīng)缺損狀態(tài)；牛黃中有效成分具有抗腦缺血作用，其中?；撬峥杀Ｗo(hù)大腦神經(jīng)元，膽汁酸具有良好的抗氧化應(yīng)激作用，多種中藥配伍使用，散瘀活血、芳香開竅之功效增強(qiáng)［12］，加之鼠神經(jīng)生長因子的神經(jīng)保護(hù)、促進(jìn)神經(jīng)纖維再生作用，二者協(xié)同作用更強(qiáng)，療效更好。

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷參與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展過程，ET-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的縮血管活性多肽，具有較強(qiáng)收縮血管作用且持續(xù)時(shí)間較長，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，動(dòng)脈粥樣硬化加劇，誘發(fā)腦梗死［13］，故血管內(nèi)皮損傷越重，則ET-1水平越高。TpP是血栓蛋白直接前體，與機(jī)體內(nèi)血栓活動(dòng)緊密聯(lián)系，過高的TpP水平易導(dǎo)致血栓形成，進(jìn)一步加重腦梗死病情。VE-cadherin可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及形態(tài)，其在機(jī)體內(nèi)的水平過高，增加了血管的通透性，增強(qiáng)炎性細(xì)胞黏附作用，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，加重腦梗死患者病情。VEGF是血管生長促進(jìn)因子，可使血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂加快，建立側(cè)支循環(huán)，利于機(jī)體血運(yùn)恢復(fù)。本研究中，治療后，研究組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)（ET-1，TpP，VE-cadherin）水平均顯著低于對(duì)照組，VEGF水平顯著高于對(duì)照組，表明經(jīng)聯(lián)合治療患者的血管內(nèi)皮損傷和腦梗死病情均減輕。血栓心脈寧片可使血管擴(kuò)張，改善血管通透性，并可抑制血栓形成，改善血管內(nèi)皮功能；其有效成分水蛭可緩解動(dòng)脈粥樣硬化狀態(tài)，恢復(fù)受損的內(nèi)皮細(xì)胞，降低炎性反應(yīng)及過氧化脂質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮造成的損傷。同時(shí)，鼠神經(jīng)生長因子可促進(jìn)病灶神經(jīng)元與神經(jīng)纖維再生，促進(jìn)核酸與脂質(zhì)、受損神經(jīng)組織蛋白合成，減輕神經(jīng)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，恢復(fù)神經(jīng)元、神經(jīng)功能，這與徐連營等［14］的研究結(jié)果相符。

炎性反應(yīng)參與機(jī)體動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，也是腦梗死發(fā)展的一個(gè)重要病理過程，當(dāng)機(jī)體血管內(nèi)皮功能受損時(shí)，釋放的炎性因子增多，導(dǎo)致凝血機(jī)制被激活，以致形成血栓，炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)在高濃度的促炎性細(xì)胞因子中被誘發(fā)，加劇腦神經(jīng)損傷［15-16］。CRP是反映機(jī)體炎性狀態(tài)的一項(xiàng)指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體組織損傷時(shí)，其水平升高；IL-33是多種炎性疾病的細(xì)胞調(diào)控因子，參與腦梗死疾病的發(fā)展過程；IL-6是一種促炎性細(xì)胞因子，可促進(jìn)炎性遞質(zhì)的釋放及血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，加劇早期血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)；TNF-α是重要斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)的多肽類細(xì)胞因子，可誘發(fā)局部炎性反應(yīng)。本研究中，治療后，研究組患者的炎性因子（CRP，IL-3，IL-6，TNF-α）水平均顯著低于對(duì)照組，表明經(jīng)聯(lián)合治療明顯減輕了患者的炎性反應(yīng)，減輕了腦血管損傷。血栓心脈寧片中毛冬青、川芎、丹參抗黏、抗凝、抗血小板聚集；牛黃擴(kuò)血管、降壓；水蛭抑制血栓形成及血小板聚集；槐花降壓；人參莖葉皂苷促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)，減輕炎性反應(yīng)；蟾酥、冰片抗炎，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)；麝香抵抗機(jī)體非特異性炎性反應(yīng)［17］，多種中藥共同發(fā)揮作用，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。此外，兩患者組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，表明該治療方式不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，安全性較高。但本研究由于受治療時(shí)間的限制，未進(jìn)行遠(yuǎn)期療效觀察，后期將做進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，血栓心脈寧片聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療腦梗死臨床療效較好，可調(diào)節(jié)患者的血管內(nèi)皮功能及炎性因子水平，改善神經(jīng)功能缺損情況，且安全性較高。