河南省焦作市疾病預(yù)防控制中心（454000）李濤 李佳麗

結(jié)核性腦膜炎由結(jié)核分歧桿菌侵犯腦膜引起，是非化膿性炎性疾病，其可對(duì)腦血管、腦實(shí)質(zhì)造成損傷，結(jié)核性腦膜炎發(fā)病較隱匿，病情發(fā)展較緩，患者臨床上多表現(xiàn)為腦脊液壓力升高、頸強(qiáng)頭痛、嘔吐等。若不及時(shí)治療，血管屏障通透性會(huì)進(jìn)一步增大，引發(fā)神經(jīng)麻痹、腦梗死、肢體功能障礙等，威脅患者的生命健康[1]。結(jié)核性腦膜炎的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，患病人數(shù)占神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核疾病的70%，目前其治療以應(yīng)用藥物為主，常規(guī)抗結(jié)核治療雖可減輕患者的癥狀表現(xiàn)程度，但缺乏靶向治療的優(yōu)勢[2]。異煙肼是常用的抗結(jié)核藥物，可有效抑制結(jié)核分歧桿菌的活動(dòng)、繁殖，增強(qiáng)殺菌效果，地塞米松屬于糖皮質(zhì)激素類藥物，可降低細(xì)胞膜的通透性和炎癥反應(yīng)程度，同時(shí)對(duì)顱神經(jīng)有一定保護(hù)作用[3]，本研究旨在探討異煙肼和地塞米松鞘內(nèi)注射同時(shí)以等量生理鹽水置換治療結(jié)核性腦膜炎的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)本中心倫理監(jiān)督部門同意，選取2013年12月～2014年12月在本中心接受治療的90例結(jié)核性腦膜炎患者為研究病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過頭CT、腰穿腦脊液檢驗(yàn)、臨床癥狀判斷等確診為結(jié)核性腦膜炎；年齡在18歲以上；無鞘內(nèi)注射禁忌證；對(duì)研究所用藥物無過敏情況；患者及其家屬均對(duì)研究內(nèi)容知情同意，自愿加入。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有全身性感染、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、精神疾病等；近一個(gè)月接受過其他相關(guān)治療；妊娠哺乳女性；不配合治療或中途退出研究者。應(yīng)用隨機(jī)抽簽方式將納入研究的病例分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，各45例。對(duì)照組中男21例，女24例；年齡23～55歲，平均（38.19±4.46）歲；病程6～19d，平均（12.47±2.13）d；疾病分期[4]：Ⅰ期10例，Ⅱ期18例，Ⅲ期17例。實(shí)驗(yàn)組中男23例，女22例；年齡24～57歲，平均（38.31±4.52）歲；病程5～20d，平均（12.54±2.18）d；疾病分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期17例，Ⅲ期16例。兩組性別、年齡、病程、疾病分期間的差異不顯著（P＞0.05），組間比較有意義。

1.2 治療方法 對(duì)照組口服利福平膠囊0.45g/次，1次/d，鹽酸乙胺丁醇片0.75g/次，1次/d，異煙肼片0.3g/次，1次/d，持續(xù)治療8周。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受鞘內(nèi)注射異煙肼和地塞米松同時(shí)以等量生理鹽水置換治療，首先進(jìn)行腰椎穿刺，緩慢釋放6mL左右的腦脊液；之后注入等量的生理鹽水置換，重復(fù)操作4次，間隔10min/次，置換總量不超過30mL；最后一次置換時(shí)，在生理鹽水中加入異煙肼注射液1mL和地塞米松磷酸鈉注射液1mL進(jìn)行鞘內(nèi)注射，上述治療每隔2日進(jìn)行1次，實(shí)驗(yàn)組同樣治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) ①腦脊液相關(guān)指標(biāo)：治療前后取兩組患者的腦脊液3mL，使用自動(dòng)化分析儀檢測蛋白、細(xì)胞計(jì)數(shù)、氯化物和葡萄糖水平。②腦脊液C反應(yīng)蛋白（CRP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平：治療前后取兩組患者的腦脊液3mL，離心分離上清液，使用自動(dòng)酶標(biāo)儀和全自動(dòng)特定蛋白分析儀檢測其中NSE及CRP的水平。③癥狀改善時(shí)間：比較兩組患者的頭痛頸強(qiáng)消失、腦脊液蛋白正常、腦膜刺激征消失、腦脊液細(xì)胞水平正常、腦脊液壓力正常、發(fā)熱消失時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS25.0軟件處理數(shù)據(jù)，研究數(shù)據(jù)均為計(jì)量資料，以（）形式表示，組間、組內(nèi)比較分別行獨(dú)立、配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦脊液的相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組的腦脊液蛋白、細(xì)胞計(jì)數(shù)、氯化物和葡萄糖水平差異不顯著（P＞0.05），治療后實(shí)驗(yàn)組的腦脊液蛋白水平、細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），氯化物、葡萄糖水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見附表1。

附表1 兩組腦脊液相關(guān)指標(biāo)比較（n=45,）

附表1 兩組腦脊液相關(guān)指標(biāo)比較（n=45,）

續(xù)附表1

附表2 兩組腦脊液CRP、NSE水平比較（n=45,）

附表2 兩組腦脊液CRP、NSE水平比較（n=45,）

附表3 兩組癥狀改善時(shí)間比較（,d）

附表3 兩組癥狀改善時(shí)間比較（,d）

2.2 兩組腦脊液CRP、NSE水平比較 治療前兩組腦脊液CRP、NSE水平差異不顯著（P＞0.05），治療后實(shí)驗(yàn)組腦脊液CRP、NSE水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見附表2。

2.3 兩組癥狀改善時(shí)間比較 實(shí)驗(yàn)組的頭痛頸強(qiáng)消失時(shí)間、腦脊液蛋白正常時(shí)間、腦膜刺激征消失時(shí)間、腦脊液細(xì)胞水平正常時(shí)間、腦脊液壓力正常時(shí)間、發(fā)熱消失時(shí)間均顯著短于對(duì)照組（P＜0.05）。見附表3。

3 討論

結(jié)核性腦膜炎由結(jié)核桿菌通過血液流動(dòng)在腦膜下種植并形成結(jié)節(jié)，而后結(jié)節(jié)發(fā)生破潰，結(jié)核桿菌侵入蛛網(wǎng)膜下腔所致。本研究中，對(duì)照組患者口服利福平、鹽酸乙胺丁醇、異煙肼進(jìn)行治療，雖能夠在一定程度上緩解臨床癥狀，但血腦屏障的作用使其在病灶處的血藥濃度無法達(dá)到理想狀態(tài)，進(jìn)而限制治療效果，無法滿足治療要求[5]。

本研究中，實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受異煙肼和地塞米松鞘內(nèi)注射同時(shí)以等量生理鹽水進(jìn)行置換，旨在提高治療效果。腦脊液置換聯(lián)合鞘內(nèi)注射藥物是治療腦膜疾病的有效方法，尤其適用于結(jié)核性腦膜炎早期患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生感染時(shí)，腦脊液的生成量會(huì)增多，腦脊液置換過程中腦脊液的釋放排出有助于降低顱內(nèi)壓，改善由顱內(nèi)壓升高引起的腦膜刺激征、腦組織缺血缺氧等癥狀，同時(shí)可將炎性滲出物及細(xì)胞等直接排出，而以等量生理鹽水進(jìn)行腦脊液置換有助于稀釋腦脊液，降低其中結(jié)核桿菌、纖維蛋白、炎性因子、菌落及其代謝產(chǎn)物等的水平，改善腦脊液循環(huán)，促進(jìn)藥物滲透[6]。鞘內(nèi)注射是通過腰椎穿刺操作將治療藥物注入蛛網(wǎng)膜下腔中，可減少藥物對(duì)肝臟的損傷，也可避免靜脈給藥可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，更值得注意的是鞘內(nèi)注射具有靶向性優(yōu)勢，可提高病灶處的局部藥物濃度。有研究[7]表明，腦脊液持續(xù)性的引流置換與鞘內(nèi)注射藥物聯(lián)合應(yīng)用于新型隱球菌性腦膜炎的治療中可較快降低顱內(nèi)壓，凈化腦脊液，提高藥物的治療效果。

異煙肼穿透生物膜的能力較強(qiáng)，且對(duì)結(jié)核分歧桿菌有較高選擇性，可通過乙?；饔米璧K結(jié)核桿菌DNA合成，無論疾病處于活躍期還是靜止期，均可對(duì)結(jié)核桿菌產(chǎn)生殺傷作用，而其單獨(dú)應(yīng)用時(shí)需提高濃度或延長與致病菌的接觸時(shí)間，但易對(duì)肝腎功能造成損傷，而進(jìn)行鞘內(nèi)注射時(shí)可提高其在腦脊液中的濃度，有助于提高滅菌效果[8]。地塞米松屬于皮質(zhì)類固醇，其可通過抑制Toll樣受體4/下游髓系分化因子88信號(hào)通路的激活，在結(jié)核性腦膜炎的治療中發(fā)揮抗炎作用，且地塞米松可降低細(xì)胞膜的通透性，應(yīng)用于腦膜炎的治療中可減輕腦水腫，防止腦軟化、蛛網(wǎng)膜下腔梗阻的發(fā)生[9]。當(dāng)其進(jìn)行鞘內(nèi)注射時(shí)，可進(jìn)一步減少腦脊液的分泌量，抑制結(jié)締組織增生，提高血腦屏障的通透性，改善炎性物的滲出情況[10]。結(jié)核性腦膜炎的癥狀表現(xiàn)與腦脊液滲出物的水平變化有密切關(guān)系，其中氯化物、蛋白、葡萄糖的水平可用于結(jié)核性腦膜炎的診斷和預(yù)后情況評(píng)價(jià)，而葡萄糖水平還可反映結(jié)核桿菌的活動(dòng)狀態(tài)[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后實(shí)驗(yàn)組腦脊液蛋白水平、細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于對(duì)照組，氯化物、葡萄糖水平顯著高于對(duì)照組，表明鞘內(nèi)注射異煙肼和地塞米松同時(shí)用等量生理鹽水置換應(yīng)用于結(jié)核性腦膜炎可改善腦脊液相關(guān)指標(biāo)水平。有研究表明，異煙肼與地塞米松聯(lián)合鞘內(nèi)注射應(yīng)用于結(jié)核性腦膜炎的治療中可提高局部給藥濃度，增強(qiáng)抗炎和殺滅結(jié)核桿菌的效果，同時(shí)可減少異煙肼的使用劑量，減輕肝臟毒性，可有效改善腦脊液生化指標(biāo)水平，降低腦脊液CRP、白細(xì)胞介素-6等炎性因子的水平。腦脊液CRP、NSE水平可用于判斷炎性反應(yīng)程度。本研究結(jié)果顯示，治療后實(shí)驗(yàn)組腦脊液CRP、NSE水平顯著低于對(duì)照組，同時(shí)實(shí)驗(yàn)組的頭痛頸強(qiáng)消失時(shí)間、腦脊液蛋白正常時(shí)間、腦膜刺激征消失時(shí)間、腦脊液細(xì)胞水平正常時(shí)間、腦脊液壓力正常時(shí)間、發(fā)熱消失時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，表明鞘內(nèi)注射異煙肼和地塞米松同時(shí)用等量生理鹽水置換應(yīng)用于結(jié)核性腦膜炎可降低炎性反應(yīng)程度，縮短癥狀改善時(shí)間。

綜上所述，鞘內(nèi)注射異煙肼和地塞米松同時(shí)用等量生理鹽水置換的治療方法應(yīng)用于結(jié)核性腦膜炎可改善腦脊液相關(guān)指標(biāo)水平，縮短癥狀改善時(shí)間。但本研究方法的長期應(yīng)用效果仍有待隨訪。