李鳳霜，杜霄勐，宋芳，韓超，王建東

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京 100006)

全球每年新發(fā)宮頸癌病例超過50萬，約80%的患者需要接受放療或同步放化療，放化療過程中的急性期腸道反應(yīng)和骨髓抑制是影響治療進(jìn)程及患者生存質(zhì)量的重要因素[1]，且治療效果與治療時(shí)間相關(guān)。氨磷汀是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的廣譜細(xì)胞保護(hù)劑，其作用機(jī)制是在組織中被與細(xì)胞膜結(jié)合的堿性磷酸酶水解脫磷酸而成為具有含自由巰基的活性代謝產(chǎn)物——WR-1065，該產(chǎn)物分子中的氫鍵很容易形成氫原子，并作為自由基清除劑，清除放療時(shí)正常組織中過多產(chǎn)生的自由基，保護(hù)正常組織。由于正常組織中堿性磷酸酶水平高于腫瘤組織，且堿性磷酸酶的活性與組織pH值成正比，而腫瘤細(xì)胞多呈厭氧代謝，pH值范圍較低，正常組織氨磷汀水平較腫瘤組織高100倍，對(duì)正常組織有保護(hù)作用，而對(duì)腫瘤組織無保護(hù)作用[2]。多項(xiàng)研究顯示，氨磷汀在多種腫瘤中選擇性地保護(hù)正常組織的放化療損傷，減輕不良反應(yīng)[3-8]，其在宮頸癌中的應(yīng)用還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究旨在通過開放性、單中心、隨機(jī)對(duì)照研究，探討氨磷汀對(duì)宮頸癌患者同步放化療急性期不良反應(yīng)的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為開放性、單中心、隨機(jī)對(duì)照研究，選取2017年3月至2018年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科收治57例宮頸癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡25～65歲；②確診原發(fā)性宮頸癌[局部晚期(ⅠB2和ⅡA2)、中晚期(ⅡB)以上]和宮頸癌術(shù)后(病理證實(shí)高復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素如存有手術(shù)切緣不凈、宮旁受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)行同步放化療的患者；③卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky performance status,KPS)≥60分、預(yù)計(jì)生存12個(gè)月以上；④無主要器官的功能障礙；⑤血常規(guī)、肝腎功能、心臟功能基本正常；⑥既往對(duì)該藥無過敏反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類似藥品治療有效，且目前正在接受治療者；②孕婦或哺乳期女性；③伴嚴(yán)重低血鈣(血鈣<2 mmol/L)；④伴嚴(yán)重心臟病或有心臟疾病病史者，包括充血性心力衰竭、高危且不能控制的心率失常、需藥物治療的心絞痛、臨床確診的心瓣膜疾病、心肌梗死病史以及頑固性高血壓；⑤嚴(yán)重的肝、腎功能不全者(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平為正常值上限的8～10倍，內(nèi)生肌酐清除率<20 mL/min)；⑥患有嚴(yán)重的神經(jīng)、精神、內(nèi)分泌疾病者；⑦有藥物濫用史者；⑧治療前3個(gè)月內(nèi)曾參加過其他藥物臨床試驗(yàn)者；⑨不宜參加本試驗(yàn)者(如無法耐受藥物不良反應(yīng)者)。受試者有權(quán)中途退出試驗(yàn)。所有患者均簽署知情同意書，后經(jīng)遠(yuǎn)程隨機(jī)1∶1分為試驗(yàn)組(29例)和對(duì)照組(28例)，其中試驗(yàn)組根治性同步放化療16例，術(shù)后輔助放化療13例；對(duì)照組根治性同步放化療14例，術(shù)后輔助放化療14例。

1.2治療方法 試驗(yàn)組和對(duì)照組均采用靜脈滴注順鉑(40～60 mg)進(jìn)行同步化療。試驗(yàn)組于放療日使用注射用氨磷汀(商品名：阿米福汀，大連美羅藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：53170103，規(guī)格：0.4 g/支)200～300 mg/m2，溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液，30～40 min靜脈滴注完畢；在靜脈滴注氨磷汀前30 min予止吐藥物治療(5-羥色胺3受體拮抗劑+地塞米松)；氨磷汀靜脈滴注完畢15 min(避免活動(dòng))后開始放化療。為減少低血壓的發(fā)生，建議患者保持平臥位，必要時(shí)在靜脈滴注氨磷汀前給予500～1 000 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注。對(duì)照組化療方案同試驗(yàn)組，但不使用氨磷汀。

體外放療采用傳統(tǒng)的前后對(duì)穿野照射方式。根治性放療采用全盆野照射，后程予鉛塊遮擋膀胱直腸，192Ir二維腔內(nèi)后裝治療A點(diǎn)累積約4 000 cGy。術(shù)后輔助放療全盆野外照射DT 4 500 cGy，酌情予陰道殘端192Ir陰道腔內(nèi)后裝治療。

1.3觀察指標(biāo) 治療第1周開始至治療結(jié)束，每周訪視1次，治療后第6個(gè)月訪視，共訪視6～9次。觀察血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性(包括放射性直腸炎、上消化道不良反應(yīng)和皮膚不良反應(yīng))。放療相關(guān)不良反應(yīng)的評(píng)估按照美國腫瘤放射治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology group,RTOG)和歐洲癌癥研究中心(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)放射反應(yīng)的評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般情況及同步放化療完成情況比較 兩組宮頸癌患者一般情況及同步放化療完成情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組宮頸癌患者一般資料及同步放化療完成情況比較

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組與對(duì)照組上消化道不良反應(yīng)惡心、嘔吐≥G2、急性期腹瀉≥G2的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組急性期骨髓抑制發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，且試驗(yàn)組白細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值高于對(duì)照組(P<0.05)，但兩組血紅蛋白及血小板計(jì)數(shù)最低值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組急性期皮膚反應(yīng)≥G2的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且兩組均未發(fā)生3級(jí)及以上皮膚不良反應(yīng)。見表2。

表2 兩組宮頸癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤之一，約80%的宮頸癌患者需要行放療或同步放化療治療。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦，宮頸癌根治性同步放化療應(yīng)在8周內(nèi)完成[10]。為保證宮頸癌患者放療進(jìn)程并提高患者生存質(zhì)量，可考慮應(yīng)用細(xì)胞保護(hù)劑。氨磷汀是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的廣譜細(xì)胞保護(hù)劑，其活性代謝產(chǎn)物WR-1065，可清除正常組織中的自由基，保護(hù)正常組織。

氨磷汀對(duì)放化療患者的骨髓功能具有保護(hù)作用。國內(nèi)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，直腸癌術(shù)前同步放化療患者在放療前給予氨磷汀300 mg/m2，可顯著降低血液學(xué)毒性以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的發(fā)生率[7]。采用多西紫杉醇+奈達(dá)鉑針對(duì)宮頸鱗癌患者同步放化療的研究顯示[11]，予氨磷汀保護(hù)試驗(yàn)組白細(xì)胞Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)、血小板Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率分別為23.53%(4/17)和5.88%(1/17)，保護(hù)作用顯著。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致，提示氨磷汀具有明顯的骨髓保護(hù)作用。

一項(xiàng)對(duì)205例盆腔放療患者(其中直腸癌32例，膀胱癌47例，前列腺癌40例，婦科惡性腫瘤86例)的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，試驗(yàn)組(110例，予靜脈滴注氨磷汀340 mg/m2)Ⅱ度和Ⅲ度(歐洲癌癥研究與治療組織/放射腫瘤學(xué)協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn))急性放射性膀胱炎和放射性直腸炎的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[5.5%(6/110)比22.1%(21/95)](P=0.001)[12]。另一項(xiàng)評(píng)估直腸癌患者放療致直腸黏膜損傷的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，氨磷汀可降低放療致下消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率，有助于保證治療進(jìn)程[13]。癌癥支持療法多國學(xué)會(huì)和國際口腔腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布癌癥治療相關(guān)的口腔及胃腸黏膜炎防治指南，推薦放療時(shí)靜脈滴注氨磷汀340 mg/m2，以預(yù)防放射性直腸炎(證據(jù)級(jí)別Ⅱ)[14]。本研究中，氨磷汀表現(xiàn)出直腸保護(hù)的趨勢(shì)，但研究結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量不足和放療方式相關(guān)。

氨磷汀還可能對(duì)皮膚具有保護(hù)作用，既往回顧性研究顯示，使用氨磷汀盆腔放療患者因放療所致皮膚炎癥的發(fā)生率較空白對(duì)照組可降低77%[15]。本研究樣本量較小，皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率較低且嚴(yán)重程度較輕，僅顯示出保護(hù)趨勢(shì)。

氨磷汀較常見的不良反應(yīng)有惡心嘔吐，乏力、頭暈、低血壓。靜脈滴注氨磷汀>300 mg/m2具有中度催吐危險(xiǎn)，致嘔率>30%，針對(duì)急性嘔吐建議予5-羥色胺3受體拮抗劑+地塞米松；靜脈滴注氨磷汀≤300 mg/m2具有低度催吐危險(xiǎn)(致嘔率為10%～30%)[16]。本研究結(jié)果顯示，兩組上消化道不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于氨磷汀具有致吐特性，且本研究靜脈激素用藥相對(duì)保守，建議今后密切觀察用藥情況，并遵照指南給予患者充分的止吐治療。本研究中，患者血壓未見明顯降低，可能與治療過程中對(duì)低血壓的密切監(jiān)測(cè)和預(yù)防得當(dāng)有關(guān)，但臨床應(yīng)用中仍需警惕嚴(yán)重低血壓的發(fā)生。

氨磷汀的保護(hù)作用和不良反應(yīng)與用藥劑量、用藥途徑相關(guān)，為了提升藥物保護(hù)效果、減少藥物不良反應(yīng)、延長(zhǎng)保護(hù)時(shí)間，已有較多研究探索其他給藥方式，如直腸內(nèi)給藥1 500～2 500 mg/d，可能顯著減少急性期及晚期盆腔放療反應(yīng)，且藥物不良反應(yīng)未明顯增加[17]。氨磷汀皮下注射亦安全有效[18]。氨磷汀與50～100 μm 微球結(jié)合后，經(jīng)皮下注射緩慢持久釋放，有利于發(fā)揮保護(hù)作用，并可減少不良反應(yīng)、減少注射次數(shù)，提高治療依從性[19-20]。另有研究顯示，氨磷汀凝膠局部外用可降低放射性皮炎和黏膜炎的發(fā)生率[21]。

既往研究顯示，氨磷汀不影響腫瘤的治療效果，且不降低婦科腫瘤患者局部無進(jìn)展生存率[22-23]。此外，對(duì)于膀胱癌放療及直腸癌術(shù)前、術(shù)后放療的患者，應(yīng)用大劑量(1 000 mg)氨磷汀可延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期[24]。由于氨磷汀不僅保護(hù)正常組織，還能抑制腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈的損傷修復(fù)，該作用途徑可能誘導(dǎo)正常組織內(nèi)氧分壓降低，進(jìn)而減少放療損傷、保護(hù)正常組織[25-26]。此外，腫瘤組織內(nèi)呈缺氧和低pH值狀態(tài)，故氨磷汀較少被代謝為活性產(chǎn)物[27]。本研究中，兩組患者均未出現(xiàn)治療中腫瘤進(jìn)展，但本研究未對(duì)腫瘤消退情況及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行隨訪，仍有待進(jìn)一步探索。

本研究采用傳統(tǒng)放療方式，正常組織受量較高，隨著精確放療的開展，盆腔正常組織受量較傳統(tǒng)放療有所降低，但低劑量照射的體積增加，放療的同時(shí)給予氨磷汀，有望進(jìn)一步降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。此外，本研究樣本量較少，還需要進(jìn)一步開展大樣本多中心試驗(yàn)研究，以進(jìn)一步觀察氨磷汀在宮頸癌同步放化療中的保護(hù)作用。

綜上所述，氨磷汀輔助宮頸癌同步放化療可有效降低放化療引起的急性期血液學(xué)毒性，對(duì)骨髓具有較好的保護(hù)作用，有助于保證治療進(jìn)程、降低急性期腹瀉發(fā)生率，但可能輕度增加上消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率。