蔡鑫 蘭維婭 唐芳 樊梅 金澤旭 劉正奇 馬武開(kāi)

【摘 要】 近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)醫(yī)用臭氧治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)和臨床研究。實(shí)驗(yàn)研究表明，醫(yī)用臭氧可能通過(guò)降低類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者炎癥反應(yīng)、抑制滑膜細(xì)胞增殖和促進(jìn)其凋亡發(fā)揮治療作用;在臨床研究中，醫(yī)用臭氧單獨(dú)或聯(lián)合西藥、中藥及針灸等能夠有效緩解患者的臨床癥狀，并降低血清炎性指標(biāo)表達(dá)。對(duì)醫(yī)用臭氧治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)機(jī)制和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;醫(yī)用臭氧;實(shí)驗(yàn)研究;臨床研究;綜述類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種

常見(jiàn)的全身性自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為慢性、侵蝕性、對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎。目前，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳、環(huán)境、免疫失衡等因素相關(guān)，持續(xù)的滑膜炎癥和血管翳形成是其基本病理改變，疾病后期逐漸引起病變關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形甚至關(guān)節(jié)功能喪失;RA還可伴發(fā)心血管疾病、肺部疾病等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量和獨(dú)立工作、生活的能力[1-2]。目前，RA尚無(wú)根治的方法，僅以緩解臨床癥狀或降低疾病活動(dòng)度為治療目標(biāo)，延緩關(guān)節(jié)破壞和減少并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量[3]。

臭氧是一種易溶于水、不穩(wěn)定、由3個(gè)氧原子組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，而醫(yī)用臭氧則為臭氧和氧氣的混合物，為避免長(zhǎng)期吸入臭氧引起肺部和機(jī)體損傷，臨床一般不采用吸入方式治療[4]。醫(yī)用臭氧（以下簡(jiǎn)稱(chēng)臭氧）具有調(diào)節(jié)免疫、鎮(zhèn)痛及抑制炎癥反應(yīng)等作用，且具有成本低、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，在腰椎間盤(pán)突出癥、骨關(guān)節(jié)炎、疼痛相關(guān)疾病中得到廣泛應(yīng)用[5-7]。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)臭氧治療RA的機(jī)制和臨床研究已取得一定成果，現(xiàn)對(duì)其進(jìn)行綜述。

1 臭氧治療RA的實(shí)驗(yàn)研究

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為一種重要的促炎細(xì)胞因子，可促進(jìn)滑膜細(xì)胞增殖，增強(qiáng)炎癥反應(yīng);刺激滑膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的釋放，增加血管翳形成;誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL）-1和IL-8，引起軟骨等關(guān)節(jié)組織損傷。TNF-α的生物學(xué)效應(yīng)主要通過(guò)TNF-R1和TNF-R2兩個(gè)受體介導(dǎo)，其中與TNF-R1結(jié)合能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，與TNF-R2結(jié)合后可通過(guò)誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄促進(jìn)細(xì)胞的存活、增殖及分

化[8]。CHEN等[9]通過(guò)構(gòu)建RA模型大鼠，使用不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)（10，20，30，40，50 μg·mL-1）的臭氧進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射，經(jīng)臭氧干預(yù)后，滑膜組織中TNF-α和TNF-R2水平明顯降低，TNF-R1水平升高，大鼠關(guān)節(jié)腫脹減輕，其中40 μg·mL-1組效果最佳，提示臭氧可能通過(guò)下調(diào)RA滑膜TNF-α、TNF-R2表達(dá)和上調(diào)TNF-R1表達(dá)，抑制滑膜細(xì)胞增殖和促進(jìn)其凋亡以減輕TNF-α介導(dǎo)的關(guān)節(jié)損傷。余斌等[10]亦發(fā)現(xiàn)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 μg·mL-1的臭氧能夠顯著減少RA血管翳和結(jié)締組織形成。TNF-α不僅在RA滑膜組織中高表達(dá)，在血清中也處于較高水平狀態(tài)。郭瑞團(tuán)等[11]觀察到臭氧可能通過(guò)降低血清IL-6及TNF-α水平發(fā)揮治療RA作用。脾臟是免疫監(jiān)視、抗原識(shí)別的重要次級(jí)淋巴器官，脾切除可改善RA大鼠關(guān)節(jié)腫脹，減少相關(guān)促炎因子釋放。臭氧能夠降低脾臟中TNF-α和IL-1β mRNA水平，抑制炎癥反應(yīng)[12-13]。臭氧可以顯著降低RA模型大鼠關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)[14]。IL-10是一種由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生的具有抗炎活性的細(xì)胞因子，IL-12通過(guò)促進(jìn)γ干擾素（INF-γ）釋放加重炎癥反應(yīng)，臭氧可能通過(guò)上調(diào)IL-10和下調(diào)IL-12水平發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用[15]。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在RA關(guān)節(jié)滑膜增生和血管翳形成中具有重要作用[16]。大量增殖的滑膜細(xì)胞引起關(guān)節(jié)腔內(nèi)耗氧增加，使關(guān)節(jié)腔內(nèi)處于缺氧狀態(tài)，HIF-1α在此過(guò)程中表達(dá)上調(diào)，高水平的HIF-1α通過(guò)誘導(dǎo)其下游基因VEGF轉(zhuǎn)錄促進(jìn)新生血管形成，進(jìn)一步加重了滑膜組織增生[17]。臭氧治療RA的機(jī)制可能與下調(diào)滑膜組織和關(guān)節(jié)液中VEGF、HIF-1α蛋白及mRNA表達(dá)有關(guān)[18]。RA滑膜細(xì)胞分泌高水平核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）與由破骨細(xì)胞表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子受體結(jié)合后促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨吸收增加，臭氧通過(guò)下調(diào)滑膜RANKL水平，對(duì)改善RA骨代謝具有積極作用[19]。

2 臭氧治療RA的臨床研究

臨床應(yīng)用臭氧治療RA的主要途徑有臭氧大自血療法和關(guān)節(jié)腔注射等。臭氧大自血是通過(guò)靜脈抽取一定量（100～225 mL）自體血液，利用臭氧對(duì)血液進(jìn)行混合處理，再回輸?shù)襟w內(nèi)的一種治療方法[20]。進(jìn)入血液后的臭氧能夠有效提升血氧飽和度、增強(qiáng)紅細(xì)胞及組織活性，具有減輕炎癥反應(yīng)、改善機(jī)體免疫功能和緩解局部缺氧缺血等作用[21]。關(guān)節(jié)腔注射則是將一定濃度的臭氧直接注射于病變關(guān)節(jié)內(nèi)，使其發(fā)揮抗炎等藥理作用。

2.1 臭氧大自血療法

2.1.1 單用臭氧大自血療法 為觀察不同濃度臭氧治療RA的療效，李穎波等[22]將80例RA患者分為4組，抽取患者靜脈血200 mL，分別與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30，40，50 μg·mL-1的等體積臭氧混合后進(jìn)行治療，同時(shí)設(shè)置甲氨蝶呤組，結(jié)果顯示，各臭氧治療組在改善患者疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分，降低紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-6、TNF-α水平方面均顯著優(yōu)于甲氨蝶呤組，認(rèn)為臭氧治療RA的合適質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30～50 μg·mL-1。另一項(xiàng)研究納入了120例RA患者，通過(guò)抽取自體靜脈血100 mL，采用與前者相同質(zhì)量分?jǐn)?shù)臭氧進(jìn)行分組干預(yù)，發(fā)現(xiàn)30～40 μg·mL-1是臭氧治療RA的最佳質(zhì)量分?jǐn)?shù)[23]。上述兩項(xiàng)臨床觀察在抽取靜脈血容量存在差異的情況下，得出較為接近的臭氧治療RA適宜質(zhì)量分?jǐn)?shù)的結(jié)果，可能與患者個(gè)體差異有關(guān)。

2.1.2 臭氧大自血療法聯(lián)合西藥 改善病情抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥及免疫抑制劑等是治療RA的常用藥物，而部分患者對(duì)此療效有限，在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合臭氧治療能夠使患者病情得到有效緩解。韋雋等[24]在常規(guī)西藥治療RA的基礎(chǔ)上，將臭氧（47 μg·mL-1）聯(lián)合锝亞甲基二膦酸鹽與單用锝亞甲基二膦酸鹽療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，聯(lián)合臭氧在改善患者關(guān)節(jié)癥狀和降低炎癥反應(yīng)指標(biāo)等方面更具優(yōu)勢(shì)，且安全性較好。與單獨(dú)應(yīng)用來(lái)氟米特相比，聯(lián)合臭氧治療能夠明顯降低RA患者ESR、CRP及類(lèi)風(fēng)濕因子，提高臨床總有效率[25]。

2.1.3 臭氧大自血療法聯(lián)合中藥 隨著中藥治療RA基礎(chǔ)和臨床研究的發(fā)展，中醫(yī)藥逐漸成為RA治療策略中的重要組成部分[26]。吉大學(xué)等[27]使用白蛇地烏方內(nèi)服聯(lián)合臭氧（30～50 μg·mL-1）治療，隨訪3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，患者關(guān)節(jié)疼痛程度、腫脹程度、晨僵時(shí)間及雙手握力均得到明顯改善，療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療組。王紅等[28]采用中藥熏蒸與臭氧（20 μg·mL-1，后續(xù)每周增加5 μg·mL-1）聯(lián)合治療RA患者12周，結(jié)果總有效率為88.10%。

2.1.4 臭氧大自血療法聯(lián)合溫針灸 溫針灸是將針刺與灸法聯(lián)合應(yīng)用的一種中醫(yī)外治法，具有調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫與體液免疫、減輕炎癥反應(yīng)等功效[29]。臭氧（30～50 μg·mL-1）聯(lián)合溫針灸通過(guò)減少RA患者IL-1β、TNF-α等炎癥因子分泌發(fā)揮治療作用[30]。與單獨(dú)使用常規(guī)西藥相比，臭氧聯(lián)合溫針灸除了減輕患者關(guān)節(jié)疼痛和改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度以外，還可明顯下調(diào)血清基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3、MMP-9的表達(dá)，延緩關(guān)節(jié)損傷[31]。張照文等[32]觀察臭氧（30～50 μg·mL-1）聯(lián)合溫針灸治療RA的療效，發(fā)現(xiàn)該療法能夠顯著降低DAS28評(píng)分和提高患者健康評(píng)定量表評(píng)分，在改善患者生活質(zhì)量方面具有積極作用。

2.1.5 臭氧大自血療法聯(lián)合蜂針 蜂針通過(guò)刺激人體腧穴經(jīng)氣運(yùn)行和發(fā)揮蜂毒的藥理活性達(dá)到治療RA的目的，蜂毒中含有的多肽類(lèi)物質(zhì)及激素能夠較好地抑制炎癥反應(yīng)，也可通過(guò)改善微循環(huán)緩解臨床癥狀[33]。李威等[34]納入68例RA患者，隨機(jī)分為臭氧（30 μg·mL-1）聯(lián)合蜂針治療組和甲氨蝶呤對(duì)照組，結(jié)果表明，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，血清學(xué)指標(biāo)如ESR、CRP等改善情況也優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)有利于提高患者生活質(zhì)量。

2.2 臭氧注射療法

2.2.1 臭氧關(guān)節(jié)腔注射 將臭氧注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi)，能夠促進(jìn)滑膜變性、壞死，抑制血管翳形成，減輕滑膜炎癥[9]。李光庭等[35]將80例RA患者分為2組，分別以臭氧10 mL（30 μg·mL-1）和曲安奈德2 mL進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射治療，結(jié)果顯示，臭氧組和曲安奈德組的VAS評(píng)分與滑膜內(nèi)血流信號(hào)分級(jí)均較治療前明顯降低，但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。鞠文峰等[36]在使用甲氨蝶呤、來(lái)氟米特的基礎(chǔ)上聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射臭氧20 mL（40 μg·mL-1）治療，經(jīng)過(guò)5周隨訪，聯(lián)合臭氧治療效果優(yōu)于單用西藥。微創(chuàng)針刀鏡關(guān)節(jié)清理聯(lián)合臭氧注射（40 μg·mL-1）能夠有效降低RA患者DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分和TNF-α水平[37]。

2.2.2 臭氧其他方式注射 臭氧穴位注射可發(fā)揮針刺腧穴和抗炎作用。郭明菲等[38]將臭氧（20 μg·mL-1）注射于RA患者大椎、腎俞、手三里、曲池、三陰交、陰陵泉等穴位，治療4周后，患者關(guān)節(jié)腫脹及疼痛明顯減輕。臨床也可將臭氧直接注射于關(guān)節(jié)疼痛部位。魏艷菊等[39]使用臭氧（40 μg·mL-1）注射四肢關(guān)節(jié)痛點(diǎn)處并聯(lián)合四妙勇安湯內(nèi)服治療RA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其療效顯著優(yōu)于單獨(dú)西藥治療組，能有效改善關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀。杜升陽(yáng)[40]亦采用加減四妙勇安湯聯(lián)合臭氧（40 μg·mL-1）局部注射病變關(guān)節(jié)痛點(diǎn)治療RA，結(jié)果表明，除提高臨床療效外，還縮短了住院時(shí)間，有利于促進(jìn)患者病情改善。

3 討 論

臭氧治療RA的機(jī)制與下調(diào)TNF-α、TNF-R2及IL-12等細(xì)胞因子以發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，減少VEGF、HIF-1α表達(dá)以抑制滑膜組織增生和血管翳形成等有關(guān)。目前，雖然單獨(dú)使用臭氧或聯(lián)合西藥、中藥及溫針灸等其他療法對(duì)提高RA患者臨床療效和改善生活質(zhì)量具有積極意義，然而，關(guān)于臭氧治療RA的研究亦存在不足。盡管已經(jīng)在動(dòng)物模型中探討了臭氧治療RA的部分作用機(jī)制;但是仍需要更多臭氧對(duì)其疾病進(jìn)展中信號(hào)途徑影響的研究以獲得確切作用靶點(diǎn)，為臭氧治療RA提供理論依據(jù)。臨床應(yīng)用臭氧治療RA的質(zhì)量分?jǐn)?shù)多在30～50 μg·mL-1，但缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。而高質(zhì)量、大樣本臨床研究的缺乏，也使臭氧最佳的治療質(zhì)量分?jǐn)?shù)存在爭(zhēng)議，在一定程度上限制了臨床推廣應(yīng)用。目前，臭氧治療RA主要通過(guò)大自血療法和關(guān)節(jié)腔注射兩種方式，其中哪種方案效果更優(yōu)也有待于進(jìn)一步研究。期待將來(lái)對(duì)臭氧治療RA的作用機(jī)制進(jìn)行更深層次探索和開(kāi)展更高質(zhì)量的臨床研究，為RA治療提供新的參考。

參考文獻(xiàn)

[1] KIM D，CHO SK，CHOI CB，et al.Impact of interstitial lung disease on mortality of patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatol Int，2017，37（10）：1735-1745.

[2] 張曉剛，李振彬，劉彥卿，等.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎心血管風(fēng)險(xiǎn)及中藥有效成分對(duì)其干預(yù)的研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（5）：73-76.

[3] KERSCHBAUMER A，SEPRIANO A，SMOLEN JS，et al.

Efficacy of pharmacological treatment in rheumatoid arthritis：a systematic literature research informing the 2019 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2020，79（6）：744-759.

[4] DAY DB，XIANG J，MO J，et al.Association of ozone exposure with cardiorespiratory pathophysiologic mechanisms in healthy adults[J].JAMA Intern Med，2017，177（9）：1344-1353.

[5] OZCAN S，MUZ A，YILDIZ ALTUN A，et al.Intradiscal ozone therapy for lumbar disc herniation[J].Cell Mol Biol（Noisy-le-grand），2018，64（5）：52-55.

[6] OLIVIERO A，GIORDANO L，MAFFULLI N.The temporal effect of intra-articular ozone injections on pain in knee osteoarthritis[J].Br Med Bull，2019，132（1）：33-44.

[7] 楊超凡，曹向陽(yáng)，張向東，等.醫(yī)用臭氧療法在風(fēng)濕病治療的應(yīng)用進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（1）：78-80.

[8] CAMARA ML，CORRIGAN F，JAEHNE EJ，et al.TNF-α and its receptors modulate complex behaviours and neurotrophins in transgenic mice[J].Psychoneuroendocrinology，2013，38（12）：3102-3114.

[9] CHEN H，YU B，LU C，et al.The effect of intra-articular injection of different concentrations of ozone on the level of TNF-α，TNF-R1，and TNF-R2 in rats with rheumatoid arthritis[J].Rheumatol Int，2013，33（5）：1223-1227.

[10] 余斌，陳輝強(qiáng)，盧昌懷，等.不同濃度臭氧對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜炎的影響[J].中國(guó)矯形外科雜志，2011，19（12）：1022-1025.

[11] 郭瑞團(tuán)，張改連，張莉蕓，等.臭氧關(guān)節(jié)腔注射對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清細(xì)胞因子的影響[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2017，21（4）：247-251.

[12] MA A，YANG Y，WANG Q，et al.Anti-inflammatory effects of oxymatrine on rheumatoid arthritis in rats via regulating the imbalance between Treg and Th17 cells[J].

Mol Med Rep，2017，15（6）：3615-3622.

[13] VAILLANT JD，F(xiàn)RAGA A，D?AZ MT，et al.Ozone oxidative postconditioning ameliorates joint damage and decreases pro-inflammatory cytokine levels and oxidative stress in PG/PS-induced arthritis in rats[J].Eur J Pharmacol，2013，714（1-3）：318-324.

[14] TA??I BOZBA? G，YILMAZ M，PA?AO?LU E，et al.

Effect of ozone in freund's complete adjuvant-induced arthritis[J].Arch Rheumatol，2018，33（2）：137-142.

[15] TARTARI APS，MOREIRA FF，DA SILVA PEREIRA MC，et al.Anti-inflammatory effect of ozone therapy in an experimental model of rheumatoid arthritis[J].Inflammation，2020，43（3）：985-993.

[16] HU F，LIU H，XU L，et al.Hypoxia-inducible factor-1α perpetuates synovial fibroblast interactions with T cells and B cells in rheumatoid arthritis[J].Eur J Immunol，2016，46（3）：742-751.

[17] HU F，MU R，ZHU J，et al.Hypoxia and hypoxia-inducible factor-1α provoke toll-like receptor signalling-induced inflammation in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2014，73（5）：928-936.

[18] 楊妮娜，詹景棣，柳海曉，等.臭氧通過(guò)調(diào)節(jié)HIF-1α-VEGF信號(hào)通路治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)研究[J].浙江醫(yī)學(xué)，2019，41（21）：2265-2268，2273.

[19] 劉寧寧，張改連，張莉蕓，等.臭氧關(guān)節(jié)腔注射對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠干預(yù)療效及血清核因子κB受體活化因子配體護(hù)骨因子水平的影響[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2017，21（7）：466-470.

[20] 趙美一，王煥玲，劉金鋒.臭氧治療安全性和有效性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2019，25（5）：383-386.

[21] TUSAT M，MENTESE A，DEMIR S，et al.Medical ozone therapy reduces oxidative stress and testicular damage in an experimental model of testicular torsion in

rats[J].Int Braz J Urol，2017，43（6）：1160-1166.

[22] 李穎波，蔡毅，蔡少康，等.不同濃度臭氧化自血療法治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，19（5）：30-34.

[23] 郭冠東，胡先平，駱飛映，等.不同濃度臭氧自血療法對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者炎癥因子的影響觀察[J].醫(yī)藥前沿，2019，28（9）：75-76.

[24] 韋雋，陳慶云.臭氧大自血聯(lián)合锝亞甲二膦酸鹽治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2017，57（48）：70-72.

[25] 韓丹，李陶冉，桂銀莉，等.來(lái)氟米特口服聯(lián)合臭氧自體血回輸對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療作用[J].海峽藥學(xué)，2018，30（9）：172-173.

[26] 張錕，劉源，郭艷幸.中醫(yī)藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（12）：77-80.

[27] 吉大學(xué)，李小英，魏靜.白蛇地烏方聯(lián)合臭氧大自血療法治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效[J].實(shí)用疼痛學(xué)雜志，2019，15（2）：109-113.

[28] 王紅，馬玉琛.醫(yī)用臭氧結(jié)合中藥熏蒸治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎42例[J].河北中醫(yī)，2011，33（3）：397-398.

[29] 王福育，萬(wàn)家興，張晨耀，等.溫針灸為主治療活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].上海針灸雜志，2019，38（7）：779-783.

[30] 張照文.臭氧化自血回輸聯(lián)合溫針灸對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血清腫瘤壞死因子-α、白介素-1β的影響[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，20（1）：38-41.

[31] 吳群，蔡毅，丁一，等.臭氧化自血回輸聯(lián)合溫針灸治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2020，31（2）：376-377.

[32] 張照文，沈玉杰，瞿群威.臭氧化自血回輸聯(lián)合溫針灸治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床觀察[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，19（5）：85-88.

[33] 陳世云，周鵬，秦?zé)?蜂針治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].針刺研究，2018，43（4）：251-254，259.

[34] 李威，姜海，楊芳，等.臭氧自血回輸聯(lián)合蜂針治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究[J].針灸臨床雜志，2019，35（2）：11-14.

[35] 李光庭，葉瑩瑩，唐開(kāi)獎(jiǎng).醫(yī)用臭氧關(guān)節(jié)腔注射治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)疼痛的療效觀察[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019，19（16）：17-18.

[36] 鞠文峰，孫玉凡，楊建，等.甲氨蝶呤、來(lái)氟米特聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射臭氧治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].中外健康文摘，2014（6）：141-142.

[37] 姜瑞國(guó)，邢倩，徐曉娜.針刀鏡關(guān)節(jié)清理術(shù)聯(lián)合臭氧注射治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，39（5）：628-630.

[38] 郭明菲，黨琦，李俊飛，等.穴位注射醫(yī)用臭氧水治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1例[J].中國(guó)民間療法，2017，25（8）：23.

[39] 魏艷菊，吳群.加減四妙勇安湯結(jié)合局部臭氧注射治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)疼痛臨床觀察[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，19（4）：104-107.

[40] 杜升陽(yáng).口服四妙勇安湯與局部臭氧注射治療類(lèi)風(fēng)濕炎關(guān)節(jié)疼痛的療效研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2018，6（14）：132-133.

收稿日期：2020-09-21;修回日期：2020-11-07