尹小祥 葉宏勛 馬慧

食管癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，具有高發(fā)病率和致死率的特點(diǎn)，每年我國約15萬患者死于食管癌[1]。由于早中期患者體內(nèi)惡性腫瘤細(xì)胞無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況，外科手術(shù)行腫瘤切除和淋巴結(jié)清掃可以有效的根治食管癌[2]。但對于晚期患者而言，確診時多伴有局部浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，采用同步放化療是治療晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。有研究表明，血管生成在腫瘤組織發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的作用，采用抗血管生成藥物治療腫瘤患者具有較好效果[3]。阿帕替尼是目前新上市的抗血管生成藥物，對多種實(shí)體腫瘤均具有一定治療效果[4]。本研究采用阿帕替尼聯(lián)合放療與同步放化療治療晚期食管癌，通過治療的近期效果、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)評估聯(lián)合治療的臨床價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年1月至2018年1月收治的晚期食管癌患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組(40例)和B組(40例)。A組：男21例，女19例；年齡32～79歲，平均年齡(60.35±5.26)歲；臨床分期：ⅢB期26例，ⅣA期14例；病變部位：上段12例，中段23例，下段5例。B組：男22例，女18例；年齡33～80歲，平均年齡(60.52±5.34)歲；臨床分期：ⅢB期24例，ⅣA期16例；病變部位：上段13例，中段20例，下段7例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①所有患者經(jīng)胃鏡和病理檢查確診為食管鱗癌；②術(shù)前根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM分期(2009年第7版)為Ⅲ期、Ⅳ期者；③未合并嚴(yán)重心腦肝肺腎等器官功能障礙。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法耐受手術(shù)者；②合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；③出現(xiàn)食管穿孔或出血者；④資料失訪者。

1.3 方法 A組采用同步放化療治療：(1)放療：患者取仰臥位，采用負(fù)壓真空墊和立體定位框架進(jìn)行體位固定，采用射線能量6 MV-X線外照射，戴體膜應(yīng)用螺旋CT進(jìn)行連續(xù)掃描，掃描范圍根據(jù)CT檢查結(jié)果而確定，包含食管、雙肺。照射區(qū)位選擇3～5個共面野，根據(jù)CT檢查結(jié)果，進(jìn)行靶區(qū)放療，2 Gy/d，總劑量為60 Gy。(2)化療：采用順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)化療，以10 mg/d，1次/d作為初始劑量，累及用量>100 mg后，則以間隔1周靜脈注射的方式進(jìn)行化療，避光2 h滴完。B組在A組放療基礎(chǔ)上加用阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)。2組均連續(xù)治療2個療程，1個療程為9周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較2組近期療效；(2)比較2組治療前及治療18周后血清腫瘤標(biāo)志物水平：糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)，糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)；(3)比較2組治療前及治療18周后的生活質(zhì)量；(4)比較2組治療期間不良反應(yīng)(心臟、神經(jīng)、腎和膀胱、胃腸道及血液系統(tǒng))發(fā)生情況。

1.5 檢測方法 分別于治療前及治療18周完成當(dāng)天清晨空腹采集患者5 ml外周靜脈血，以3 000 r/min進(jìn)行5 min離心，取上清液保存于-20℃冰箱待測。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測患者血清CA125、CA19-9及CEA水平，儀器為電化學(xué)發(fā)光儀(上海騰泉生物科技有限公司)。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn) (1)采用WHO實(shí)體腫瘤客觀判定標(biāo)準(zhǔn)評定晚期食管癌患者近期療效[6]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，有效率=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)生活質(zhì)量采用癥狀自評量表SCL-90進(jìn)行評價[7]，主要包括9個因子(軀體化、人際關(guān)系敏感、精神病性、強(qiáng)迫癥、偏執(zhí)、恐怖、憂慮、抑郁及敵對)和90個項目，分?jǐn)?shù)越高表示晚期食管癌患者生活質(zhì)量越差。

2 結(jié)果

2.1 2組近患者期療效比較 A組和B組總有效率分別為72.50%和87.50%，2組近期總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.81，P=0.09)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 n=40，例(%)

2.2 2組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較 治療前2組患者血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、CA125及VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后B組患者的血清CEA、CA19-9、CA125及VEGF水平低于A組，但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 2組患者生活質(zhì)量比較 2組患者生活質(zhì)量中的軀體化、人際關(guān)系敏感、強(qiáng)迫癥狀、焦慮、抑郁、恐怖、敵對、偏執(zhí)及精神病性評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組生活質(zhì)量比較 n=40，分，

2.4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 B組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%顯著低于A組患者的92.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=42.72,P=0.00)。見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=40，例(%)

3 討論

食管癌是消化道常見腫瘤，研究顯示其發(fā)病與職業(yè)、遺傳、飲食、生活地區(qū)相關(guān)，食管癌發(fā)病早期無明顯癥狀，多見食物吞咽時的哽咽感及胸骨刺痛，隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)背痛、腹腔積液等癥狀，明確診斷時常發(fā)展至中晚期，70%～80%患者已出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療效果較差[8,9]。晚期食管癌病理類型多為鱗癌且對放療中度敏感，目前放療已成為晚期食管癌患者的重要治療方式，通過一種或多種電離輻射，如放射性同位素或放射線產(chǎn)生的α、γ、β等射線直接殺傷被照組織，但單純放療常因患者局部復(fù)發(fā)、未控等導(dǎo)致治療失敗[9]。相關(guān)調(diào)查顯示，單純采用放療的晚期食管癌患者5年生存率僅為8%[10]。在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合同步化療能提高晚期食管癌患者5年生存率，鉑類藥物為20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)并一致沿用至今的抗腫瘤藥物，可進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)并直接與核內(nèi)DNA結(jié)合而導(dǎo)致DNA變構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞因無法正常轉(zhuǎn)錄而死亡，是目前食管癌化療方案中的常用藥物[11]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展及各種關(guān)于腫瘤發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究的不斷深入，目前關(guān)于進(jìn)一步提升癌癥患者的生存率是臨床研究者一直在攻克的難題，如目前報道的新輔助化療方案、三維適形放療等治療方案均能提升晚期食管癌患者的5年生存率[12]。

腫瘤血管生成是目前關(guān)于腫瘤發(fā)生及發(fā)展過程特點(diǎn)的研究熱點(diǎn)，周夢耘等[13]研究顯示，在腫瘤生長及轉(zhuǎn)移過程中，血管的生長是腫瘤組織獲取必需營養(yǎng)物質(zhì)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)介導(dǎo)的信號通路在腫瘤組織血管生成過程中具有重要作用。劉向明等[14]指出，在晚期胃癌患者中采用抗血管生成藥物能提高治療效果，同時改善患者生存質(zhì)量。阿帕替尼是目前新上市的抗血管生成藥物，已經(jīng)證實(shí)阿帕替尼是標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療失敗后安全有效的小分子靶向藥物，能夠延長患者生存時間，同時患者治療依從性較好[15]。阿帕替尼主要作用機(jī)制為結(jié)合VEGFR-2酪氨酸激酶的ATP，導(dǎo)致VEGFR-2無法被激活，阻斷下游信號通路，達(dá)到抑制腫瘤血管生成的目的。本研究結(jié)果顯示，2組患者近期療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明阿帕替尼聯(lián)合同步放療與同步放化療治療效果相近，與文獻(xiàn)報道[16]一致。VEGF是與血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的特異性因子，在體內(nèi)發(fā)揮誘導(dǎo)血管新生的作用，研究表明食管癌患者存在VEGF水平異常[17]。CA125、CA19-9及CEA是廣譜腫瘤標(biāo)志物，多種腫瘤患者血清CA125、CA19-9及CEA水平呈異常升高。本研究結(jié)果顯示，治療后B組血清CA125、CA19-9、CEA及VEGF水平低于A組，且2組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明阿帕替尼聯(lián)合同步放療與同步放化療均可降低血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平。本研究結(jié)果顯示，2組生活質(zhì)量各維度評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明阿帕替尼聯(lián)合同步放療與同步放化療均可有效改善晚期食管癌患者生活質(zhì)量。關(guān)于2組不良反應(yīng)發(fā)生率，B組患者顯著低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明阿帕替尼聯(lián)合放療能減少患者不良反應(yīng)發(fā)生率，分析后認(rèn)為抗腫瘤藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時，也會對機(jī)體的正常細(xì)胞造成損傷，主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、黏膜毒性、腹瀉等，而抗血管生成藥物其不良反應(yīng)更少，安全性更高。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合放療治療晚期食管癌療效與同步放化療相當(dāng)，兩種治療方案患者預(yù)后相近，但阿帕替尼聯(lián)合放療能夠顯著降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性更高。