賁英姿 陳晚琴 金愛琴 劉金祥

膽紅素代謝障礙可出現(xiàn)高膽紅素血癥，表現(xiàn)為隱性黃疸和顯性黃疸，在新生兒中較常見。高膽紅素血癥雖可自愈，因新生兒體質(zhì)不同，可出現(xiàn)進(jìn)展及惡化。高膽紅素血癥會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的損害，也會增加醫(yī)院感染的機會，也有研究顯示高膽紅素血癥會導(dǎo)致腎臟功能損害[1]。若能夠較早對高膽紅素血癥作出診斷并且能夠準(zhǔn)確判斷其對臟器功能的損害，對病情嚴(yán)重程度有一個較好的判斷，以針對病情做出準(zhǔn)確有效的治療，獲得較好的遠(yuǎn)期預(yù)后。近年來有諸多研究探討不同實驗室指標(biāo)對于診斷高膽紅素血癥不同臟器損害情況及病情嚴(yán)重程度[2-5]。在診斷方面，血清25-羥基維生素D3[25-(OH)-D3]可以有助于高膽紅素血癥患兒的鑒別，且可反應(yīng)腎臟的損害情況[6]。在疾病損傷方面，血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)升高是高膽紅素血癥的肝臟損害的表現(xiàn)之一，由于血中過高的膽紅素會加重肝臟的負(fù)擔(dān)，能夠?qū)Ω闻K造成一定毒性，因此γ-GT的檢測對反應(yīng)疾病嚴(yán)重程度有一定價值[7]。β2-微球蛋白(β2-MG)對于早期腎功能的損害具有較好的敏感性，對高膽紅素血癥腎臟損害的診斷具有一定價值[8]。本研究通過聯(lián)合檢測血清25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG水平，探討其與新生兒高膽癥患兒腎臟功能損傷及疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系，以指導(dǎo)臨床診斷及治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2018年6月在如皋市人民醫(yī)院和南通大學(xué)附屬醫(yī)院兒科住院治療的高膽紅素血癥新生兒158例作為研究對象，依據(jù)患兒的總膽紅素監(jiān)測指標(biāo)將研究對象分為輕度組(221～256 μmol/L，68例)、中度組(256～342 μmol/L，48例)和重度組(>342 μmol/L，42例)，另外將在我院同期出生的50例健康新生兒作為對照組。4組性別比和平均胎齡、日齡、出生體重差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒一般情況：胎齡37～42周，出生1～28 d，出生體重2.5～4 kg；②研究組患兒血清總膽紅素(TBiL)水平≥221 μmol/L(入院后24 h 內(nèi))；③患兒無重大基礎(chǔ)疾病，如新生兒肺炎等；④符合《實用新生兒學(xué)》[9]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有影響腎功能的腎臟原發(fā)疾??；②早產(chǎn)兒、低體重新生兒及月齡>1個月的患兒；③嚴(yán)重貧血等基礎(chǔ)狀態(tài)差或合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病(如先天性腎病綜合征)的患兒；④膽道閉鎖、感染、先天性膽道疾病等器質(zhì)性疾病引起的高膽紅素血癥；⑤患有感染性疾病及病史(如新生兒肺炎、急性腎小球腎炎)；⑥使用過或正在使用對腎臟有損害的藥物。

1.3 方法

1.3.1 檢測指標(biāo):血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、TBiL、25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG測定：患兒入院2天后，在空腹?fàn)顟B(tài)下，采集新生兒肘部靜脈血3 ml，在3 500 r/min轉(zhuǎn)速下，對血樣進(jìn)行離心處理，10～15 min后取上層血清及時送檢?；純壕褂帽桨捅韧租c，人血白蛋白，適度糾酸、堿化尿液等治療。

1.3.2 腎功能損傷評價:根據(jù)相關(guān)參考文獻(xiàn)[10]，內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)=k×身高(cm)/sCr(μmol/L)，計算糾正的腎小球濾過率(GFR)，其中k為常數(shù)，低體重兒(<2.5 kg)為0.33，正常體重兒為0.45，以GFR<90 ml·min-1·1.73m-2判斷為有腎功能損害。

1.3.3 相關(guān)性分析及診斷價值:采用Pearson相關(guān)性分析血清β2-MG、25-(OH)-D3、γ-GT與腎功能損傷指標(biāo)的相關(guān)性；以血清TBiL陽性且γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG三項中任意兩項陽性為聯(lián)合檢測陽性，分別采用ROC曲線評價血清β2-MG、25-(OH)-D3、γ-GT及聯(lián)合檢測對新生兒高膽紅素血癥腎功能損害的診斷價值。

2 結(jié)果

2.1 4組膽紅素與腎功能指標(biāo)比較 對照組未發(fā)生腎功能損害，輕度組、中度組、重度組分別發(fā)生15例、6例、4例腎功能損害。4組膽紅素值比較重度組>中度組>輕度組>對照組，兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；SCr、BUN隨病情加重含量升高，兩種指標(biāo)膽紅素重度升高組明顯高于輕度升高組(P>0.05)，輕度組和中度組、中度組與重度組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Ccr隨著病情加重清除率下降，兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 4組膽紅素與腎功能指標(biāo)比較

2.2 血清25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG水平比較 25-(OH)-D3隨著病情加重含量下降，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；γ-GT、β2-MG隨著病情加重含量升高，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 4組血清25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG水平比較

2.3 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析表明，γ-GT、β2-MG與TBiL、BUN、Scr呈正相關(guān)，與Ccr呈負(fù)相關(guān)；25-(OH)-D3與TBiL、BUN、Scr呈負(fù)相關(guān)，與Ccr呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 相關(guān)性分析

2.4 血清γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG對新生兒高膽紅素血癥腎功能損害的診斷價值 以納入輕度組、中度組、重度組158例TBiL升高的患兒為研究對象，以γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG、聯(lián)合檢測為自變量，以是否發(fā)生腎功能損傷為因變量，繪制γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG、聯(lián)合檢測對新生兒高膽紅素血癥腎功能損害的診斷價值的ROC曲線。γ-GT和β2-MG的診斷價值優(yōu)于25-(OH)-D3；β2-MG的診斷價值優(yōu)于γ-GT；聯(lián)合檢測診斷價值明顯高于單獨檢測組(P>0.05)。見表5，圖1。

表5 血清γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG對新生兒高膽紅素血癥腎功能損害的診斷價值

圖1 血清GGT、25-(OH)-D3、β2-MG的ROC曲線

3 討論

新生兒膽紅素血癥造成的損害不僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對重要臟器的功能也有影響，包括心腦血管和胃腸道等[11,12]。其對腎臟的損害也慢慢得到重視，因大量膽紅素易在腎臟中沉積，對腎臟造成如腎乳頭、腎小管等的損傷，這種因膽紅素造成腎臟結(jié)構(gòu)及功能損害的病理現(xiàn)象稱為“膽紅素腎病”。腎功能損害的常見檢測項目是尿蛋白、尿素氮、肌酐等，這些指標(biāo)的檢測的特異性存在差異，容易受到其他因素的影響，如血尿素氮在高蛋白飲食、脫水、大出血和消耗性疾病時也可升高。另外，在腎臟功能的代償機制下，一些指標(biāo)在腎臟損傷早期表現(xiàn)為正常。如在腎小球濾過率下降至正常值1/2以下時BUN才開始出現(xiàn)升高。常規(guī)檢測雖對腎功能情況缺乏較高的特異性，但仍可作為腎功能損害的參考。本研究中，隨著病情加重TBiL含量升高，BUN、SCr也升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在輕度組也有發(fā)生腎功能損害的患兒，在早期這2個指標(biāo)無法敏感地反映出腎臟功能損傷；Ccr和FGR對腎功能損傷的評價更為敏感，可作為腎功能損傷的評價指標(biāo)，提示輕度高膽就可造成腎功能損害。

對于新生兒高膽紅素血癥早期造成的腎功能損害，為了及時地采取治療，減輕對患兒腎臟損害和改善遠(yuǎn)期預(yù)后，常規(guī)的檢測不足以滿足臨床需求[13]。β2微球蛋白是由有核細(xì)胞產(chǎn)生的一種低分子糖蛋白，在正常情況下，β2-MG的釋放在人體處于穩(wěn)定狀態(tài)，且由于大部分被重吸收，只有極少量隨尿液排泄。當(dāng)腎功能出現(xiàn)變化，特別是腎臟損害早期，β2-MG升高明顯，往往早于BUN和Scr，因此尿中β2-MG量的改變對腎功能情況的反應(yīng)極具意義[14]。本研究中，隨著高膽紅素血癥疾病嚴(yán)重程度越來越重，β2-MG尿檢水平持續(xù)上升。提示高膽紅素血癥很可能導(dǎo)致腎臟損傷，與盧光全等[15-19]的研究一致。

血清中谷氨酰轉(zhuǎn)移酶主要來自肝臟，在肝臟中主要分布于膽管系統(tǒng)，因此可用于肝膽系統(tǒng)疾病的輔助診斷。本研究中，γ-GT水平在研究對象中明顯升高，且隨著病情嚴(yán)重程度的加深而升高。分析原因：早期新生兒血液中抑制肝臟葡萄糖醛酸酶活性的因子增多，阻礙了游離膽紅素與葡糖糖醛酸結(jié)合，造成游離膽紅素代謝障礙，游離膽紅素誘導(dǎo)膽小管上皮細(xì)胞及肝細(xì)胞合成γ-GT，γ-GT可隨著膽紅素水平的升高而升高，提示γ-GT水平與高膽紅素血癥患兒的病情嚴(yán)重程度存在關(guān)系[20-22]。

人體中25-(OH)-D3的變化與諸多疾病有關(guān)，如腫瘤、感染性疾病、免疫異常等。25-(OH)-D3的受體在人體中廣泛分布，主要在腎臟、心血管等臟器中分布。在本研究中，25-(OH)-D3在患兒中水平明顯降低，且隨著病情加重而含量下降，說明25-(OH)-D3與腎臟損害存在一定關(guān)聯(lián)。分析原因：25-(OH)-D3與腎功能具有相互影響的關(guān)系，首先，維生素D可在腎臟中能夠減少氨基酸的丟失，同時由于腎功能的降低25-(OH)-D3生成的重要輔助酶-1α羥化酶減少，影響25-(OH)-D3的水平[23]。

從γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG、聯(lián)合檢測對新生兒高膽紅素血癥腎功能損害的診斷價值的ROC曲線中可以看出，γ-GT和β2-MG的診斷價值優(yōu)于25-(OH)-D3；β2-MG的診斷價值優(yōu)于γ-GT；聯(lián)合檢測診斷價值明顯高于單獨檢測組。

綜上所述，高膽紅素血癥患兒血清25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG水平均與腎臟功能相關(guān)，且與病情的嚴(yán)重程度具有一定聯(lián)系，三種指標(biāo)的聯(lián)合檢測對于指導(dǎo)臨床治療具有重要價值。