李楊楊 李莉 韓麗娜

目前，機(jī)械通氣在ICU得到廣泛應(yīng)用，但由于患者本身病情較為嚴(yán)重以及ICU 的特殊環(huán)境，極易并發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventil atorassociated pneumonia,VAP)。有研究表明，在機(jī)械通氣治療>48 h的患者中，有10%～20%的患者會發(fā)生VAP，且其致病菌常為耐藥菌，對多數(shù)抗生素不敏感，治療難度較大，費(fèi)用昂貴，嚴(yán)重可至死亡，死亡率高達(dá)50%[1]。目前，臨床多以抗感染、常規(guī)灌洗及吸痰治療為主，目的在于控制或緩解肺部感染，促進(jìn)患者呼吸功能恢復(fù)，但治療效果不甚理想，感染持續(xù)存在。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速進(jìn)步，無痛纖維支氣管鏡逐漸受到關(guān)注。纖維支氣管鏡肺泡灌洗作為新型灌洗方法應(yīng)用于VAP的治療取得了較好的療效，可緩解呼吸道阻塞，減少機(jī)械通氣時間，提高患者呼吸機(jī)脫機(jī)的成功率[2]。本研究分析無痛纖維支氣管鏡肺泡灌洗對VAP 血清炎性因子的影響，及載脂蛋白E、降鈣素原、煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)及治療預(yù)后的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年6月至2018年6月我院ICU收治的VAP患者117 例，按照隨機(jī)數(shù)字法分為2組。研究組68例，男42 例，女26 例；年齡31～70歲，平均年齡(57.54±13.09)歲；APACHEⅡ評分(20.44±7.16)分；原發(fā)?。郝苑尾考膊?2例，重癥肺炎17例，腦血管疾病15例，腦外傷4例。對照組49例，男31例，女18例；年齡27～69歲，平均年齡(59.38±11.93)歲；APACHEⅡ評分(21.73±6.28)分；原發(fā)病：慢性肺部疾病25例，重癥肺炎12例，腦血管疾病9例，腦外傷3例。2組年齡、性別比、APACHEⅡ評分及原發(fā)病差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇 (1)符合VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：機(jī)械通氣時間均>48 h，出現(xiàn)下列癥狀中的兩項(xiàng)及以上：①發(fā)熱：體溫>38℃；②外周血白細(xì)胞<4.0×109/L或≥10×109/L；③膿性氣道分泌物或者分泌物增多；④且胸片提示肺部有新的或者進(jìn)展性滲出性病灶；⑤支氣管分泌物細(xì)菌培養(yǎng)陽性[3]。(2)排除肺不張、肺結(jié)核、肺部腫瘤等疾病，所有病例無纖維支氣管鏡檢查禁忌證。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組:常規(guī)治療。包括定時吸痰、氣霧劑吸入解痙祛痰；合理的鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜，合理使用抗生素，并根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整用藥；調(diào)整水電解質(zhì)及酸堿平衡，營養(yǎng)支持，預(yù)防深靜脈血栓形成。

1.3.2 研究組:在綜合治療基礎(chǔ)上行纖維支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)。操作前患者需禁食3 h，嚴(yán)格遵循無菌操作原則，采用日本奧林巴斯MAJ525纖維支氣管鏡以及配套的附件?；颊呷⊙雠P位，術(shù)前15 min皮下注射阿托品0.5 mg，2%鹽酸利多卡因濕潤氣道以及左右各支氣管。經(jīng)支氣管鏡插入氣道，吸凈氣管、支氣管與所屬各葉段支氣管內(nèi)的分泌物，取痰液標(biāo)本，行細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏試驗(yàn)。然后將纖維支氣管鏡的頂端嵌入支氣管或亞段的開口中進(jìn)行肺泡灌洗。灌洗液為37℃無菌0.9%氯化鈉溶液+左氧氟沙星或敏感抗生素，每次注入灌洗液10～20 ml，停留30 s后采用負(fù)壓吸引，將其盡可能吸盡，反復(fù)灌洗病變肺段，直至吸出液變清。期間應(yīng)用心電監(jiān)護(hù)實(shí)時監(jiān)測患者心率、血壓及血氧飽和度。等當(dāng)血氧飽和度降至85%，心率升至120 次/min時，停止操作，暫停操作，予吸氧、呼吸機(jī)輔助呼吸，當(dāng)血氧飽和度上升至95%，心率降至100次/min時再繼續(xù)操作，盡可能縮短操作的時間，盡量不超過20 min。依據(jù)病情需要可連續(xù)治療2～3 d。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) (1)顯效：治療7 d后咳嗽、咳痰、氣短等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，體溫、血白細(xì)胞計數(shù)等各項(xiàng)臨床指標(biāo)恢復(fù)正?；蝻@著好轉(zhuǎn)，肺部痰液量顯著減少，血?dú)夥治稣?，胸部X片示病變基本吸收，痰培養(yǎng)陰性；(2)有效：具有顯效中任何3項(xiàng)；(3)無效：治療后無改變甚至惡化。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察治療前、治療后簡化CPIS 評分[4],血清降鈣素原、載脂蛋白E、NAMPT水平,PaO2、PaCO2、血氧飽和度,呼吸力學(xué)氣道阻力、氣道峰壓、呼吸做功、動態(tài)順應(yīng)性變化。隨訪28 d內(nèi)的臨床結(jié)局，包括體溫復(fù)常時間、肺部啰音消失時間、抗生素使用時間、咳嗽咳痰消失時間、機(jī)械通氣時間及ICU住院時間。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較 觀察組總有效率為85.29%顯著高于對照組的67.34%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 例(%)

2.2 2組患者臨床預(yù)后比較 觀察組體溫復(fù)常時間、肺部啰音消失時間、抗生素使用時間、咳嗽咳痰消失時間、機(jī)械通氣時間及ICU住院時間均少于對照組，脫機(jī)成功率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床預(yù)后比較

2.3 2組患者治療前后CPIS評分比較 治療7 d后，2組CPIS評分較治療前均下降(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后CPIS評分比較 分，

2.4 2組患者治療前后血清降鈣素原、載脂蛋白E及NAMPT水平比較 治療7 d后，2組患者的血清降鈣素原、載脂蛋白E、NAMPT水平均較治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血清降鈣素原、載脂蛋白E及NAMPT水平比較

2.5 2組患者治療前后炎性相關(guān)因子水平比較 治療7 d后，2組血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后炎性相關(guān)因子水平比較

2.6 2組患者治療前后血氧監(jiān)測及呼吸動力學(xué)比較 治療7 d后，2組氧監(jiān)測及呼吸動力學(xué)指標(biāo)均較治療前改善(P<0.05)，且治療組改善效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者治療前后血氧監(jiān)測及呼吸動力學(xué)比較

3 討論

呼吸機(jī)輔助機(jī)械通氣為ICU救治重癥呼吸衰竭患者不可替代的手段，但由于無菌操作不嚴(yán)格、機(jī)體呼吸道與全身防御機(jī)制受損、口咽部定植菌“ 誤吸”和營養(yǎng)不良等均可導(dǎo)致VAP[5]。VAP的發(fā)生導(dǎo)致呼吸機(jī)撤機(jī)困難，延長患者住院時間及住院費(fèi)用，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡。及時有效地控制感染、清除呼吸道黏液、維持呼吸道通暢是治療VAP的關(guān)鍵所在。

纖維支氣管鏡在臨床上已得到廣泛的應(yīng)用，一方面可直視下快速、徹底清理上呼吸道分泌物、痰液等，亦能夠準(zhǔn)確清除氣道內(nèi)其他物質(zhì)，以改善肺換氣和通氣功能。另一方面可從氣道深部取出痰液標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌藥敏試驗(yàn)，為臨床合理選用敏感抗生素提供依據(jù)，降低細(xì)菌耐藥的發(fā)生，提高治療效果。給予肺泡灌洗夜能稀釋痰液粘稠度，促進(jìn)炎性分泌物排出，減少細(xì)菌毒素反應(yīng)，從而有利于局部病灶康復(fù)，改善肺部通氣及換氣功能[6]。同時肺泡灌洗還能刺激局部氣道黏膜，增強(qiáng)咳嗽反射，加速痰液排出。然后局部注入抗生素，直接作用在肺部，病灶藥物濃度升高，從而快速達(dá)到抗炎、殺菌作用，縮短治療時間，減少全身抗生素用量，同時避免反復(fù)感染[7]。支氣管鏡肺泡灌洗為表面麻醉，痛苦輕，創(chuàng)傷小，患者耐受度高，對神志清醒和昏迷的患者均適用。樂琴等[8]研究結(jié)果顯示，采用肺泡灌洗聯(lián)合抗感染治療VAP的效果優(yōu)于常規(guī)的灌洗吸痰聯(lián)合抗感染治療，患者機(jī)械通氣時間和ICU入住時間更短，臨床總有效率更高。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，體溫復(fù)常時間、肺部啰音消失時間、抗生素使用時間、咳嗽咳痰消失時間、機(jī)械通氣時間及ICU住院時間均少于對照組，脫機(jī)成功率高于對照組(P<0.05)。表明纖維支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)治療VAP療效確切，能更好的改善肺部感染相關(guān)癥狀及體征，縮短ICU 入住時間，提高脫機(jī)成功率，對患者轉(zhuǎn)歸有益。

由于VAP臨床癥狀及體征缺乏特異性，早期診斷較為困難，仍無臨床上真正實(shí)用且有效的金標(biāo)準(zhǔn)?；铙w肺組織病理學(xué)檢查被認(rèn)為是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但這種創(chuàng)傷性檢查臨床應(yīng)用受限。影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，誤診率高。近年，CPIS 評分逐漸應(yīng)用于VAP的診治和預(yù)后評估等多個方面。該評分綜合臨床癥狀、X線胸片、白細(xì)胞計數(shù)、呼吸氣道分泌物、氧合指數(shù)等臨床、影像學(xué)及微生物診斷資料，通過評分對肺部感染嚴(yán)重程度評估，不僅可為VAP診斷、治療提供依據(jù)。通常認(rèn)為，CPIS 評分越高肺部感染越嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示，治療后2組CPIS評分均較治療前下降(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。表明纖維支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)治療VAP能更好的減輕肺部感染，改善預(yù)后。但有研究顯示CPIS 評分在VAP 診斷中特異度、敏感度均較低，需要聯(lián)合其他指標(biāo)進(jìn)行診斷。PCT是評價細(xì)菌感染的敏感性和特異性高的一種炎性指標(biāo)，由甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生，在體內(nèi)具有較好的穩(wěn)定性。正常情況下，血清PCT水平極低[9]。一旦機(jī)體被真菌、細(xì)菌等病原菌感染，血清PCT濃度可在短時間內(nèi)明顯升高，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。而全身性病毒感染者PCT水平僅輕度上升。故檢測PCT可更明確地區(qū)分細(xì)菌感染和病毒感染[10]，與CPIS評分聯(lián)合監(jiān)測能更有效、高效的進(jìn)行VAP早期診斷和預(yù)測，指導(dǎo)抗生素的使用，提高藥物應(yīng)用效果[11]。研究證實(shí)，VAP患者血清PCT及陽性率、CPIS分明顯增高，并與預(yù)后呈正相關(guān)[12]。載脂蛋白E是低密度脂蛋白受體的配體，主要參與脂質(zhì)運(yùn)輸和代謝，與細(xì)菌感染也有著密切的關(guān)系。檢測顯示，醫(yī)院獲得性肺炎患者血清中載脂蛋白E水平明顯升高，且VAP 組高于非VAP 組[13]。NAMPT具有調(diào)節(jié)免疫及促進(jìn)其他促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放的作用，參與了各種急、慢性肺損傷,動脈粥樣硬化、心肌梗死、肥胖、2型糖尿病、關(guān)節(jié)炎等炎癥相關(guān)的疾病的發(fā)生及發(fā)展[14]。相關(guān)研究證實(shí)，VAP 患者血清PCT、ApoE 及NAMPT水平明顯高于非VAP 患者，且水平越高患者病死率越高[15]。本研究結(jié)果顯示治療7 d后，2組血清降鈣素原、載脂蛋白E、NAMPT水平均較本組治療前降低，且治療組低于對照組CPIS評分均較治療前下降(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。

接受機(jī)械通氣治療的患者由于氣道高氣壓造成一定的肺損傷，加之外源性病原體、內(nèi)毒素等作用，肺組織產(chǎn)生并釋放大量的炎癥介質(zhì)，引起炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致VAP的發(fā)生。而VAP 的發(fā)生又進(jìn)一步加重了炎性反應(yīng)，形成惡性循環(huán)，不利于患者預(yù)后。TNF-α、IL-8 及IL-6均為促炎因子，其中TNF-α主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是炎性反應(yīng)過程中最早出現(xiàn)且最重要的炎性介質(zhì)之一；IL-6 由T 淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，是多功能炎性細(xì)胞因子，在損傷和感染的急性期水平往往升高；IL-8是一種趨化活性強(qiáng)、在炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用的細(xì)胞因子。三種細(xì)胞因子協(xié)同多種細(xì)胞因子構(gòu)成炎性細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，參與炎性免疫應(yīng)答，并激活中性粒細(xì)胞及T 淋巴細(xì)胞，在肺部炎癥性疾病的發(fā)生中起重要作用。VAP患者治療前TNF-α、IL-6、IL-8水平較非VAP患者均明顯升高，患者處于嚴(yán)重炎性反應(yīng)狀態(tài)，且水平越高預(yù)后越差[16]。治療后IL-6、IL-8水平明顯回落，且治療效果越好，回落越明顯。CRP是機(jī)體遭受感染或創(chuàng)傷后反應(yīng)最為敏感的一種急性相蛋白,當(dāng)機(jī)體受到感染等誘發(fā)因素后通過IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子誘導(dǎo)肝臟迅速合成CRP，CRP水平快速升高，48 h時達(dá)到高峰。若感染得到控制,CRP 水平則迅速下降。研究顯示，發(fā)生VAP患者的CRP水平較未發(fā)生時顯著升高，且隨著病情的緩解、炎癥的控制其血清和BALF 的CRP 水平逐漸下降，在脫機(jī)、拔管前恢復(fù)至入科時的水平[17]。本研究結(jié)果顯示治療7 d后，2組血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。

目前，在評估接受機(jī)械通氣治療的危重患者病情及治療療效時，呼吸動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)亦發(fā)揮了重要作用。氣道峰壓可反映患者通氣情況，氣道阻力可反映患者氣道阻塞情況。研究顯示，由于VAP 患者肺功能受損，氣道痙攣、肺阻力增大及肺順應(yīng)性降低等導(dǎo)致氣道峰壓、氣道阻力、呼吸做功升高，而動態(tài)順應(yīng)性下降，當(dāng)經(jīng)過有效的抗感染、抗炎治療后，可有明顯好轉(zhuǎn)[18]。許艷軍等[19]研究顯示，纖維支氣管鏡肺泡灌洗聯(lián)合抗感染治療重癥VAP 療效明確，灌洗后1 h、4 h呼吸力學(xué)參數(shù)氣道峰壓、呼吸做功、氣道阻力、動態(tài)順應(yīng)性均較對照組明顯改善。本研究結(jié)果也顯示，治療7 d后，觀察組呼吸力學(xué)參數(shù)氣道峰壓、呼吸做功、氣道阻力、動態(tài)順應(yīng)性均較對照組明顯改善(P<0.05)。

綜上所述，纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療VAP能明顯降低患者炎性相關(guān)因子水平，減輕患者肺部感染癥狀，促進(jìn)呼吸功能恢復(fù)，改善患者預(yù)后，療效確切。