于 琛 葛少莉 王慧敏

1青島市市立醫(yī)院皮膚科，山東青島，266011；2青島市市立醫(yī)院消化科，山東青島，266011

缺血性骨壞死(avascular necrosis, AVN)是長期血液供應(yīng)不足導(dǎo)致的骨細(xì)胞壞死，常見于糖皮質(zhì)激素治療和過量飲酒人群，也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)患者常見的并發(fā)癥[1]。隨著SLE治療方法的改善，預(yù)防和治療長期并發(fā)癥成了治療SLE疾病本身的工作重點(diǎn)，例如：關(guān)節(jié)炎、血管炎、動脈高壓、庫欣體征、雷諾現(xiàn)象以及神經(jīng)和腎臟系統(tǒng)受累等[2-5]，這其中就包括AVN并發(fā)癥。AVN的診斷取決于檢查方法(如X線、CT和MRI)和在疾病篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)的無癥狀病例。后來，一些具有潛在的與SLE特征相關(guān)的病理生理機(jī)制被認(rèn)為與AVN相關(guān)，如抗磷脂抗體通過增加小血管血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[6]，導(dǎo)致血管閉塞是AVN的致病過程。然而，這些與SLE相關(guān)的危險(xiǎn)因素在AVN中的起因作用仍存在爭議。同時(shí)，有研究指出類固醇治療是AVN發(fā)生的誘導(dǎo)因素，糖皮質(zhì)激素可直接抑制成骨細(xì)胞，從而減少骨細(xì)胞形成[7]。一項(xiàng)有關(guān)SLE患者AVN患病率危險(xiǎn)因素的綜述指出，合并AVN并發(fā)癥的SLE患者，其合并關(guān)節(jié)炎、口腔潰瘍、血管炎、動脈高血壓、庫欣體征以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟受累的風(fēng)險(xiǎn)更高[8]。然而，該文獻(xiàn)納入的文章總數(shù)較少，一些危險(xiǎn)因素的研究之間存在較大差異。在此，本研究擴(kuò)展了新近發(fā)表的研究以及其他數(shù)據(jù)庫的有關(guān)文獻(xiàn)，并增加了不同群體特征中合并癥之間的亞組分析以及發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率推斷。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、Medline、Cochrane圖書館，Web of Science和Embase從建庫開始到2019年12月,使用檢索詞lupus erythematosus, osteoporosis, osteonecrosis, avascular necrosis, risk factors作為關(guān)鍵字進(jìn)行搜索，NoteExpress 3.2軟件用于篩選重復(fù)的文獻(xiàn)，語言僅限于英語。通過審查標(biāo)題/摘要完整性，如果合適則獲得文獻(xiàn)全文。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例報(bào)道和綜述類的文章；(2)有更新稿件的研究；(3)重復(fù)報(bào)道的數(shù)據(jù)集群。

1.2 數(shù)據(jù)采集 由兩位作者閱讀提取納入文獻(xiàn)每項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，包括但不限于：作者，出版年份，研究地點(diǎn)，患者性別配比及年齡，樣本量，種族，疾病診斷時(shí)的平均年齡和持續(xù)時(shí)間，并發(fā)AVN的患者比例，以及各種危險(xiǎn)因素下AVN和無AVN組對應(yīng)的患者例數(shù)。遇到有分歧的數(shù)據(jù)可以討論解決，或者由第三位作者協(xié)商決定是否納入分析對象。

1.3 質(zhì)量評估及偏倚分析 根據(jù)STROBE聲明[9]的22項(xiàng)條目進(jìn)行納入文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量評估，低于10分的不作為本研究的分析對象。發(fā)表偏倚是影響本研究分析結(jié)果可靠性的影響因素之一，本研究利用納入研究對象的報(bào)告結(jié)果進(jìn)行報(bào)告發(fā)表偏倚分析，檢驗(yàn)分析結(jié)果是否受到發(fā)表偏倚的影響，以及對納入研究異質(zhì)性的控制。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 森林圖是合并數(shù)據(jù)的常用描述性統(tǒng)計(jì)方法，使用隨機(jī)和固定效應(yīng)模型合并同一類型和不同亞組的數(shù)據(jù)，以風(fēng)險(xiǎn)比值比(OR)和其95%的置信區(qū)間(CI)估計(jì)組間AVN患者相關(guān)高危因素的差異，并使用I2統(tǒng)計(jì)量來衡量研究之間的異質(zhì)性(0～100%)，其中較高的百分比差異表明研究之間的異質(zhì)性更高。I2值為25%、50%和75%，分別被認(rèn)為具有低、中和高異質(zhì)性。 Tau2是研究方差之間的平方根，P值是度量異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果。對于滿足薈萃分析標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)因素，利用隨機(jī)或固定效應(yīng)模型來合并分析各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的效應(yīng)量大小，P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，最后將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的風(fēng)險(xiǎn)因素在有、無合并AVN的不同SLE亞組群體中進(jìn)行P-scores評分排序，判斷不同風(fēng)險(xiǎn)因素的相對發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大小。P-score評分是基于點(diǎn)估計(jì)和網(wǎng)絡(luò)估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)誤差，衡量一種干擾因素i的作用優(yōu)于其他因素的確定性程度(在所有競爭性干擾因素中的平均值)，P分?jǐn)?shù)越大，排序越高，則此干擾因素的風(fēng)險(xiǎn)越小。所有分析均使用R-4.0軟件和依賴的meta分析包完成。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的篩選流程 如圖1所示，初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)2907篇，經(jīng)去除1409篇重復(fù)文獻(xiàn)后對1119篇文獻(xiàn)的摘要進(jìn)行了評估，其中379篇需要獲取全文作進(jìn)一步篩選，去除無法獲取全文或合并其他復(fù)雜性疾病的病例報(bào)道和綜述文獻(xiàn)306篇。最后按照STROBE聲明[9](總分為22分)去除低于10分以下的文獻(xiàn)42篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)31篇。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況 本研究納入文獻(xiàn)時(shí)間范圍從1976年至2017年，年齡1～57.5歲，各研究組中女性占比72%～100%，包括AVN患者1261例，患病率7.2%～56.8%，納入文獻(xiàn)的最低STROBE聲明評分為11分。由納入基本信息可以得知，AVN好發(fā)部位多變，常見部位有髖、膝和肘部等(表1)。

表1 納入文獻(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)信息

2.3 異質(zhì)性及發(fā)表偏倚分析 通過漏斗圖對各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和發(fā)表偏倚分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)(圖2)發(fā)現(xiàn)Faezi的研究異質(zhì)性貢獻(xiàn)占比較大，所以將此研究的報(bào)告結(jié)果從整體風(fēng)險(xiǎn)分析中給予去除。發(fā)表偏倚分析結(jié)果的漏斗圖(圖2)所示，研究集中并且左右對稱，偏倚檢驗(yàn)結(jié)果t=0.14，P=0.88，因此發(fā)表偏倚在本研究中得到很好的控制，對分析結(jié)果的可靠性影響較低。

圖2 異質(zhì)性(圖 2左)及發(fā)表偏倚(圖 2右)分析

2.4 SLE患者AVN合并癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分析 AVN的患病率1.5%～35%，有癥狀的AVN平均患病率為8.5%，無癥狀A(yù)VN的平均患病率為31.2%，最常見的部位是股骨頭AVN。AVN在各個(gè)研究中的頻率(總體，有癥狀和無癥狀)具有較高的異質(zhì)性，因此通過亞組分析AVN與合并癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。關(guān)節(jié)炎、庫欣體征、腎和神經(jīng)受累、血管炎和動脈高壓在AVN患者組均顯著高于無AVN患者(表2)。

表2 不同合并癥亞組分析合并效應(yīng)量結(jié)果

亞組分析顯示：(1)合并神經(jīng)受累在有癥狀的AVN患者組顯著增多，但其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于其他合并癥(如關(guān)節(jié)炎、庫欣體征、雷諾現(xiàn)象、腎臟受累、脫發(fā)等)(圖3)；AVN發(fā)生部位之間沒有差異，均在AVN患者組顯著增多。(2)關(guān)節(jié)炎是有、無癥狀的SLE患者最常見的合并癥之一，而在有癥狀的AVN患者組顯著高于無癥狀組，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較其他合并癥也是最高的。(3)庫欣體征和腎臟受累的合并發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在各亞組中AVN患者組均高于無AVN患者組。(4)動脈高壓和血管炎合并癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在有、無合并癥的AVN患者組顯著高于無AVN患者組，而其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對于庫欣體征、腎臟受累、脫發(fā)和關(guān)節(jié)炎仍然較低(圖3)，并且分析結(jié)果表明其合并癥的發(fā)生在髖部的風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異。(5)口腔潰瘍、雷諾現(xiàn)象、糖尿病和脫發(fā)合并癥在AVN和無AVN各亞組分析中均無顯著差異。

圖3 亞組分析AVN合并癥發(fā)生率的P-scores得分，評分越低發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高

3 討論

綜合文獻(xiàn)基本資料顯示在SLE人群中有癥狀的AVN的平均患病率為8.5%，無癥狀的AVN的平均患病率為31.2%，有癥狀的髖關(guān)節(jié)AVN的平均患病率為65%，無癥狀的AVN的平均患病率為58%。這種變異可能是由于患者選擇的差異，如多數(shù)研究使用常規(guī)的X射線和骨掃描進(jìn)行篩選，其敏感性遠(yuǎn)低于MRI[14，36]，可能降低了AVN的實(shí)際報(bào)告例數(shù)。結(jié)果分析表明關(guān)節(jié)炎、庫欣體征、腎和神經(jīng)受累、血管炎和動脈高壓是影響AVN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要危險(xiǎn)因素，其中庫欣體征、動脈高壓、血管炎和腎臟受累是無癥狀A(yù)VN患者所特有的危險(xiǎn)因素，庫欣體征、腎和神經(jīng)受累是髖部AVN患者所特有的危險(xiǎn)因素，并且通過P-scores得分結(jié)果可以得出關(guān)節(jié)炎、庫欣體征和腎臟受累是AVN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要危險(xiǎn)因素。無癥狀A(yù)VN的臨床相關(guān)研究比較缺乏，因此納入的研究之間異質(zhì)性高，分析結(jié)果仍需要待完善資料后進(jìn)一步驗(yàn)證。

薈萃分析結(jié)果中關(guān)節(jié)炎和庫欣體征是AVN患者的重要危險(xiǎn)因素，可能支持關(guān)節(jié)病變與糖皮質(zhì)激素在AVN發(fā)病機(jī)制中的重要作用。本研究納入的文獻(xiàn)有多個(gè)研究結(jié)果指出糖皮質(zhì)激素治療及其潛在的不良反應(yīng)(如高血糖、感染和潰瘍等)均與AVN相關(guān)[2，5，1，17，19-21]，但糖尿病與口腔潰瘍在本研究中與AVN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不存在顯著關(guān)聯(lián)。Kunyakham等[13]的研究指出接受高劑量類固醇治療的患者具有更高的感染性關(guān)節(jié)炎發(fā)生率，并且與治療時(shí)間呈正相關(guān)。

動脈高壓、血管炎、腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累均與SLE患者發(fā)生AVN的風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性，尤其增加有癥狀SLE患者的AVN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，疾病活動的評估時(shí)間點(diǎn)和AVN的記錄數(shù)據(jù)存在不一致性，這增加了研究治療時(shí)間與影響AVN發(fā)生存在密切關(guān)系的難度，也增加了檢驗(yàn)血清學(xué)指標(biāo)(如抗磷脂抗體)與AVN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性的難度，因此有多個(gè)研究間得出不一致的結(jié)論。例如在Nevskaya等[37]的一項(xiàng)薈萃分析中就得出雷諾現(xiàn)象與AVN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性的矛盾結(jié)論。

此外，本研究通過亞組分析得出無合并癥患者的高危AVN發(fā)生因素：庫欣體征、動脈高壓、腎臟受累和血管炎，盡管這些研究對象所占比重較小，仍然為進(jìn)一步的探究并發(fā)AVN的高危因素提供重要線索。另外，需要指出這項(xiàng)研究具有一定的局限性，在一些研究中，患者群體相對較小，存在一定的選擇偏倚，其數(shù)據(jù)來源、結(jié)果的測量缺乏固定標(biāo)準(zhǔn)，很難將某種疾病特征相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)與混雜因素區(qū)分開來?；祀s因素的統(tǒng)一在檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義方面的影響具有重要作用，為減少混雜因素難以控制的影響程度，因此對于異質(zhì)性較高的亞組，用隨機(jī)效應(yīng)模型確定每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素在疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總之，我們的薈萃分析重新評估了SLE患者并發(fā)AVN的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，通過亞組分析及P-scores得分排序進(jìn)一步揭示了各風(fēng)險(xiǎn)因素的權(quán)重占比，并強(qiáng)調(diào)了特定的研究設(shè)計(jì)與分析缺陷，因此強(qiáng)烈建議臨床科研人員進(jìn)一步改善篩查SLE人群的方法技術(shù)，提高AVN發(fā)生相關(guān)高危因素的甄別能力。