陳東,嚴(yán)激,陳康玉,程小兵,朱代峰,錢曉君
作者單位:1合肥市第三人民醫(yī)院(安徽醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院)心內(nèi)科,安徽 合肥230000;2中國(guó)科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科,安徽 合肥230000;3安徽醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院合肥市第三人民醫(yī)院呼吸科,安徽 合肥230000
急性心肌梗死是心血管疾病最為危重疾病。除了高血壓,血糖,血脂等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外,同型半胱氨酸(H-Hcy)升高也是急性心肌梗死重要危險(xiǎn)因素之一。多項(xiàng)研究表明血漿中H-Hcy通過(guò)多機(jī)制導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管損失,是血管內(nèi)斑塊形成及破裂的重要參與因素之一。1976年Wilcken等首次經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影,證實(shí)冠狀動(dòng)脈血管病變病人血漿中Hcy明顯高于對(duì)照組。2015年我國(guó)學(xué)者進(jìn)一步證明,血漿高濃度Hcy與冠狀動(dòng)脈血管病變程度嚴(yán)重性相關(guān)。Hcy如此重要,與急性心肌梗死有著怎樣相關(guān)性呢?是否對(duì)預(yù)后影響?本研究旨在探討急性心肌梗死中,血漿中的H-Hcy相關(guān)性以及其對(duì)預(yù)后判斷的臨床參考價(jià)值。
1.1 一般資料
收集2013年1月至2019年6月合肥市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科124例急性心肌梗死病例,病人及其近親屬知情并同意本次研究,本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。入選標(biāo)準(zhǔn):資料有典型臨床癥狀描述,18導(dǎo)心電圖的變化,血清心肌標(biāo)志物檢測(cè)明顯升高證據(jù),冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患慢性腎衰竭和嚴(yán)重急性腎功能不全,急性腦出血和腦梗塞,白血病,巨細(xì)胞貧血,惡性腫瘤;(2)口服二甲雙胍,貝特類,卡馬西平、甲氨蝶呤和青霉胺,維生素B12,維生素B6,葉酸等影響Hcy代謝及雄激素治療的藥物;(3)外傷,急診心肺復(fù)蘇病人及其他疾病引起疼痛;(4)資料不全(如入院死亡等)。1.2 臨床資料
收集與分組詳細(xì)記錄病人病史、癥狀、體征,臨床實(shí)驗(yàn)室和特殊檢查結(jié)果,包括病人年齡、性別、高血壓、吸煙、飲酒史、疼痛時(shí)間、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、尿酸(SUA)、同型半胱氨酸(Hcy)、急性心肌梗死類型等情況,血漿Hcy水平使用HCY檢測(cè)試劑盒(酶循環(huán)法)檢測(cè)(寧波瑞源生物科技提供),根據(jù)Hcy濃度15 μmol/L為界分為H-Hcy組與Hcy組。1.3 診斷方法
特征性心電圖改變(ST明顯弓背向上抬高和變化等),心肌酶學(xué)變化(血清肌鈣大于正常值3 倍等),病人急診冠狀動(dòng)脈造影(CAG)證實(shí)急性心肌梗死。再分為急性ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)與急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)。1.4 隨訪和主要復(fù)合終點(diǎn)事件
通過(guò)我院醫(yī)療資源管理處隨訪辦隨訪結(jié)果,電話,門診和再入院完成。記錄病人出院6 個(gè)月內(nèi)心臟血管不良事件(MACE)發(fā)生率,MACE 定義包括,全因死亡,非致死再發(fā)心梗,非致死心梗相關(guān)性疾?。òㄐ墓:笮牧λソ?,心律失常,穩(wěn)定性和不穩(wěn)定心絞痛)復(fù)合終點(diǎn)事件。2.1 兩組一般臨床資料比較
124 例中男性89 例(71.8%),女性35 例(28.2%),年齡(66.3±14.03)歲;平均Hcy 水平(20.5±19.8)μmol/L;根據(jù)Hcy(大于15 μmol/L)分為兩組,其中H-Hcy組59例(47.6%),Hcy組65 例(52.4%),H-Hcy 組年齡(68.1±15.6)歲,Hcy組年齡(64.8±12.4)歲。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明:H-Hcy 組吸煙(χ
=5.174,P
=0.023),SUA(t
=3.686,P<
0.01)和LDL(t=
-2.625,P
=0.01)水平高于Hcy 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<
0.05),見(jiàn)表1。表1 急性心肌梗死124例一般資料比較
2.2 兩組SUA、吸煙、LDL的Pearson相關(guān)性統(tǒng)計(jì)結(jié)果
血Hcy 與 吸 煙(r
=0.407,P
=0.010)、SUA(r
=0.721,P
=0.010)呈現(xiàn)輕、中度正相關(guān)關(guān)系,與LDL 沒(méi)有呈線性相關(guān)性(r
=-0.144,P
=0.112)。2.3 兩組隨訪6 個(gè)月復(fù)合終點(diǎn)事件比較
截至2019年12月,累計(jì)獲得120 例病人的隨訪資料,隨訪中位數(shù)時(shí)間4.85 個(gè)月,4 例病人失訪(H-Hcy組1例,Hcy組3例),本研究6個(gè)月臨床隨訪率達(dá)96.7%。H-Hcy 組病人隨訪6 個(gè)月期間發(fā)生MACE 48 例,MACE 發(fā)生率82.8%;Hcy 組病人6 個(gè)月隨訪期內(nèi)MACE 發(fā)生30 例,MACE 發(fā)生率48.4%。H-Hcy 組病人累積MACE 發(fā)生率明顯高于Hcy 組,Kaplan-Meier 統(tǒng)計(jì)分析:與Hcy 組比較,H-Hcy 組累積生存率明顯降低(log-rankχ
=55.09,P
<0.01)見(jiàn)圖1。兩組非致死心肌梗死和非致死心肌梗死相關(guān)性疾病發(fā)生率均高于Hcy 組(P
<0.05),全因死亡發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P
>0.05),見(jiàn)表2。圖1 兩組急性心肌梗死120例隨訪6個(gè)月累積心臟血管事件發(fā)生率Kaplan-Meier曲線圖
表2 兩組急性心肌梗死120例隨訪6個(gè)月復(fù)合終點(diǎn)事件比較/例(%)
2.4 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響MACE發(fā)生的主要因素
以6個(gè)月隨訪期內(nèi)發(fā)生MACE事件為因變量,將病人Hcy、性別、年齡、吸煙、疼痛、高血壓、SUA、LDL、是否STEMI型納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析,結(jié)果表明:Hcy(HR
=1.315,P
<0.01)水平是MACE最獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,其它依次為SUA(HR
=1.304,P
=0.032)、吸煙(HR
=1.089,P
=0.024),見(jiàn)表3。表3 多因素Cox回歸分析影響急性心肌梗死124例中心臟血管不良事件發(fā)生的主要因素
高血壓,高脂血癥等是急性心肌梗死重要危險(xiǎn)因素,除上述因素外研究者們發(fā)現(xiàn)新的危險(xiǎn)因素Hcy。研究認(rèn)為Hcy具有損失血管內(nèi)皮,導(dǎo)致血管狹窄,瘢痕等,同時(shí)增加血液凝固性,導(dǎo)致血栓形成增加,阻斷冠脈血流,從而使心臟疾病發(fā)生。美國(guó)開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性研究,涉及14 914名“既往無(wú)心肌梗死的男性醫(yī)生”;發(fā)現(xiàn)與低水平Hcy 的醫(yī)生相比較,12%H-Hcy 水平醫(yī)生患急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍。有研究表明,Hcy水平>20 μmol/L的病人再發(fā)冠狀動(dòng)脈急性事件明顯升高,有這些證據(jù)支持,即Hcy水平升高是急性心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
Hcy 引起急性心肌梗死主要機(jī)制是什么?Hcy是肝臟和肌肉等人體細(xì)胞代謝過(guò)程中蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物,是由蛋氨酸去甲基生成的一種含酯氨基酸,屬于血管損傷性氨基酸,主要通過(guò):(1)對(duì)血管內(nèi)皮的影響:血H-Hcy使過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng),產(chǎn)生超氧自由基,一氧化氮的合成和釋放減少,從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生,對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生毒性作用。(2)對(duì)血小板的影響:Hcy使血小板活化加快,聚集功能增速,導(dǎo)致機(jī)體容易形成血栓,加劇血管動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄。(3)對(duì)脂類代謝影響:H-Hcy 刺激平滑肌細(xì)胞的增生,加速低密度脂蛋白膽固醇的氧化等,最終使脂肪細(xì)胞沉積血管壁增多,血管平滑肌細(xì)胞表現(xiàn)為增殖狀態(tài)。
SUA 是嘌呤代謝中黃嘌呤氧化酶活性的最終產(chǎn)物,通過(guò)加劇炎癥反應(yīng),尿酸鹽結(jié)晶沉積于動(dòng)脈壁損傷血管,促進(jìn)血小板聚集,促進(jìn)血栓形成,導(dǎo)致心肌梗死。吸煙通過(guò)炎癥與氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)改變、內(nèi)皮功能障礙、基因表達(dá)等過(guò)程導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生,促發(fā)急性心肌梗死。血Hcy 形成過(guò)程中S-腺苷的水解又會(huì)導(dǎo)致腺苷的生成,腺苷降解成為SUA,致使SUA 水平增加。吸煙通過(guò)干擾磷酸吡哆醇酶來(lái)阻斷半胱氨酸合成酶將半胱氨酸轉(zhuǎn)化為胱硫酮的重要途徑提高Hcy 水平。H-Hcy組病人吸煙、SUA、LDL 高于Hcy 組,顯示在急性心肌梗死中H-Hcy 與SUA、LDL、吸煙具有重要相關(guān)性。進(jìn)一步Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果表明:Hcy 與SUA、吸煙呈輕、中度正相關(guān)。吸煙提高血Hcy 水平,H-Hcy可增加SUA水平,加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展和冠狀動(dòng)脈易損斑塊破裂,與上述理論不謀而合。但有研究發(fā)現(xiàn)血Hcy升高的病人臨床并無(wú)急性冠脈綜合征發(fā)生,認(rèn)為Hcy 與血管動(dòng)脈粥樣硬化無(wú)關(guān),可能是急性心肌梗死伴隨現(xiàn)象,本研究通過(guò)HHcy 與吸煙,SUA 水平相關(guān)性分析且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,同時(shí)上述理論支持,證明Hcy 有實(shí)際意義,不支持Hcy是急性心肌梗死伴隨現(xiàn)象。
急性心肌梗死病情兇險(xiǎn),短期MECA 發(fā)生率較高。本研究6 個(gè)月隨訪復(fù)合終點(diǎn)事件分析結(jié)果,HHcy 組病人累積MACE 發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。進(jìn)一步采用COX 分析顯示;Hcy、SUA、吸煙是預(yù)測(cè)短期MACE 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。其中Hcy為最獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,因此檢測(cè)或監(jiān)測(cè)Hcy、SUA、吸煙對(duì)急性心肌梗死后MACE發(fā)生有著深遠(yuǎn)意義。如果我們減少這些因素將降低急性心肌梗死后MACE發(fā)生。我們積極勸阻全民吸煙,補(bǔ)充葉酸、維生素B12及維生素B6 可以降低血漿Hcy 的水平,控制尿酸升高,將會(huì)減少急性心肌梗死及短期MACE的發(fā)生率。