陳東，嚴(yán)激，陳康玉，程小兵，朱代峰，錢曉君

作者單位：1合肥市第三人民醫(yī)院（安徽醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院）心內(nèi)科，安徽 合肥230000；2中國(guó)科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 合肥230000；3安徽醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院合肥市第三人民醫(yī)院呼吸科，安徽 合肥230000

急性心肌梗死是心血管疾病最為危重疾病。除了高血壓，血糖，血脂等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，同型半胱氨酸（H-Hcy）升高也是急性心肌梗死重要危險(xiǎn)因素之一。多項(xiàng)研究表明血漿中H-Hcy通過(guò)多機(jī)制導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管損失，是血管內(nèi)斑塊形成及破裂的重要參與因素之一。1976年Wilcken等首次經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影，證實(shí)冠狀動(dòng)脈血管病變病人血漿中Hcy明顯高于對(duì)照組。2015年我國(guó)學(xué)者進(jìn)一步證明，血漿高濃度Hcy與冠狀動(dòng)脈血管病變程度嚴(yán)重性相關(guān)。Hcy如此重要，與急性心肌梗死有著怎樣相關(guān)性呢？是否對(duì)預(yù)后影響？本研究旨在探討急性心肌梗死中，血漿中的H-Hcy相關(guān)性以及其對(duì)預(yù)后判斷的臨床參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2019年6月合肥市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科124例急性心肌梗死病例，病人及其近親屬知情并同意本次研究，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。入選標(biāo)準(zhǔn)：資料有典型臨床癥狀描述，18導(dǎo)心電圖的變化，血清心肌標(biāo)志物檢測(cè)明顯升高證據(jù)，冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患慢性腎衰竭和嚴(yán)重急性腎功能不全，急性腦出血和腦梗塞，白血病，巨細(xì)胞貧血，惡性腫瘤；（2）口服二甲雙胍，貝特類，卡馬西平、甲氨蝶呤和青霉胺，維生素B12，維生素B6，葉酸等影響Hcy代謝及雄激素治療的藥物；（3）外傷，急診心肺復(fù)蘇病人及其他疾病引起疼痛；（4）資料不全（如入院死亡等）。

1.2 臨床資料

收集與分組詳細(xì)記錄病人病史、癥狀、體征，臨床實(shí)驗(yàn)室和特殊檢查結(jié)果，包括病人年齡、性別、高血壓、吸煙、飲酒史、疼痛時(shí)間、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、尿酸（SUA）、同型半胱氨酸（Hcy）、急性心肌梗死類型等情況，血漿Hcy水平使用HCY檢測(cè)試劑盒（酶循環(huán)法）檢測(cè)（寧波瑞源生物科技提供），根據(jù)Hcy濃度15 μmol/L為界分為H-Hcy組與Hcy組。

1.3 診斷方法

特征性心電圖改變（ST明顯弓背向上抬高和變化等），心肌酶學(xué)變化（血清肌鈣大于正常值3 倍等），病人急診冠狀動(dòng)脈造影（CAG）證實(shí)急性心肌梗死。再分為急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）與急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。

1.4 隨訪和主要復(fù)合終點(diǎn)事件

通過(guò)我院醫(yī)療資源管理處隨訪辦隨訪結(jié)果，電話，門診和再入院完成。記錄病人出院6 個(gè)月內(nèi)心臟血管不良事件（MACE）發(fā)生率，MACE 定義包括，全因死亡，非致死再發(fā)心梗，非致死心梗相關(guān)性疾?。òㄐ墓：笮牧λソ?，心律失常，穩(wěn)定性和不穩(wěn)定心絞痛）復(fù)合終點(diǎn)事件。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較

124 例中男性89 例（71.8%），女性35 例（28.2%），年齡（66.3±14.03）歲；平均Hcy 水平（20.5±19.8）μmol/L；根據(jù)Hcy（大于15 μmol/L）分為兩組，其中H-Hcy組59例（47.6%），Hcy組65 例（52.4%），H-Hcy 組年齡（68.1±15.6）歲，Hcy組年齡（64.8±12.4）歲。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明：H-Hcy 組吸煙（

χ

=5.174，

P

=0.023），SUA（

t

=3.686，

P＜

0.01）和LDL（

t=

-2.625，

P

=0.01）水平高于Hcy 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均

P＜

0.05），見(jiàn)表1。

表1 急性心肌梗死124例一般資料比較

2.2 兩組SUA、吸煙、LDL的Pearson相關(guān)性統(tǒng)計(jì)結(jié)果

血Hcy 與 吸 煙（

r

=0.407，

P

=0.010）、SUA（

r

=0.721，

P

=0.010）呈現(xiàn)輕、中度正相關(guān)關(guān)系，與LDL 沒(méi)有呈線性相關(guān)性（

r

=-0.144，

P

=0.112）。

2.3 兩組隨訪6 個(gè)月復(fù)合終點(diǎn)事件比較

截至2019年12月，累計(jì)獲得120 例病人的隨訪資料，隨訪中位數(shù)時(shí)間4.85 個(gè)月，4 例病人失訪（H-Hcy組1例，Hcy組3例），本研究6個(gè)月臨床隨訪率達(dá)96.7%。H-Hcy 組病人隨訪6 個(gè)月期間發(fā)生MACE 48 例，MACE 發(fā)生率82.8%；Hcy 組病人6 個(gè)月隨訪期內(nèi)MACE 發(fā)生30 例，MACE 發(fā)生率48.4%。H-Hcy 組病人累積MACE 發(fā)生率明顯高于Hcy 組，Kaplan-Meier 統(tǒng)計(jì)分析：與Hcy 組比較，H-Hcy 組累積生存率明顯降低（log-rank

χ

=55.09，

P

＜0.01）見(jiàn)圖1。兩組非致死心肌梗死和非致死心肌梗死相關(guān)性疾病發(fā)生率均高于Hcy 組（

P

＜0.05），全因死亡發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），見(jiàn)表2。

圖1 兩組急性心肌梗死120例隨訪6個(gè)月累積心臟血管事件發(fā)生率Kaplan-Meier曲線圖

表2 兩組急性心肌梗死120例隨訪6個(gè)月復(fù)合終點(diǎn)事件比較/例（%）

2.4 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響MACE發(fā)生的主要因素

以6個(gè)月隨訪期內(nèi)發(fā)生MACE事件為因變量，將病人Hcy、性別、年齡、吸煙、疼痛、高血壓、SUA、LDL、是否STEMI型納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，結(jié)果表明：Hcy（

HR

=1.315

，P

＜0.01）水平是MACE最獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其它依次為SUA（

HR

=1.304

，P

=0.032）、吸煙（

HR

=1.089

，P

=0.024），見(jiàn)表3。

表3 多因素Cox回歸分析影響急性心肌梗死124例中心臟血管不良事件發(fā)生的主要因素

3 討論

高血壓，高脂血癥等是急性心肌梗死重要危險(xiǎn)因素，除上述因素外研究者們發(fā)現(xiàn)新的危險(xiǎn)因素Hcy。研究認(rèn)為Hcy具有損失血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管狹窄，瘢痕等，同時(shí)增加血液凝固性，導(dǎo)致血栓形成增加，阻斷冠脈血流，從而使心臟疾病發(fā)生。美國(guó)開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性研究，涉及14 914名“既往無(wú)心肌梗死的男性醫(yī)生”；發(fā)現(xiàn)與低水平Hcy 的醫(yī)生相比較，12%H-Hcy 水平醫(yī)生患急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍。有研究表明，Hcy水平＞20 μmol/L的病人再發(fā)冠狀動(dòng)脈急性事件明顯升高，有這些證據(jù)支持，即Hcy水平升高是急性心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Hcy 引起急性心肌梗死主要機(jī)制是什么？Hcy是肝臟和肌肉等人體細(xì)胞代謝過(guò)程中蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，是由蛋氨酸去甲基生成的一種含酯氨基酸，屬于血管損傷性氨基酸，主要通過(guò)：（1）對(duì)血管內(nèi)皮的影響：血H-Hcy使過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，產(chǎn)生超氧自由基，一氧化氮的合成和釋放減少，從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生毒性作用。（2）對(duì)血小板的影響：Hcy使血小板活化加快，聚集功能增速，導(dǎo)致機(jī)體容易形成血栓，加劇血管動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄。（3）對(duì)脂類代謝影響：H-Hcy 刺激平滑肌細(xì)胞的增生，加速低密度脂蛋白膽固醇的氧化等，最終使脂肪細(xì)胞沉積血管壁增多，血管平滑肌細(xì)胞表現(xiàn)為增殖狀態(tài)。

SUA 是嘌呤代謝中黃嘌呤氧化酶活性的最終產(chǎn)物，通過(guò)加劇炎癥反應(yīng)，尿酸鹽結(jié)晶沉積于動(dòng)脈壁損傷血管，促進(jìn)血小板聚集，促進(jìn)血栓形成，導(dǎo)致心肌梗死。吸煙通過(guò)炎癥與氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)改變、內(nèi)皮功能障礙、基因表達(dá)等過(guò)程導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，促發(fā)急性心肌梗死。血Hcy 形成過(guò)程中S-腺苷的水解又會(huì)導(dǎo)致腺苷的生成，腺苷降解成為SUA，致使SUA 水平增加。吸煙通過(guò)干擾磷酸吡哆醇酶來(lái)阻斷半胱氨酸合成酶將半胱氨酸轉(zhuǎn)化為胱硫酮的重要途徑提高Hcy 水平。H-Hcy組病人吸煙、SUA、LDL 高于Hcy 組，顯示在急性心肌梗死中H-Hcy 與SUA、LDL、吸煙具有重要相關(guān)性。進(jìn)一步Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果表明：Hcy 與SUA、吸煙呈輕、中度正相關(guān)。吸煙提高血Hcy 水平，H-Hcy可增加SUA水平，加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展和冠狀動(dòng)脈易損斑塊破裂，與上述理論不謀而合。但有研究發(fā)現(xiàn)血Hcy升高的病人臨床并無(wú)急性冠脈綜合征發(fā)生，認(rèn)為Hcy 與血管動(dòng)脈粥樣硬化無(wú)關(guān)，可能是急性心肌梗死伴隨現(xiàn)象，本研究通過(guò)HHcy 與吸煙，SUA 水平相關(guān)性分析且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)上述理論支持，證明Hcy 有實(shí)際意義，不支持Hcy是急性心肌梗死伴隨現(xiàn)象。

急性心肌梗死病情兇險(xiǎn)，短期MECA 發(fā)生率較高。本研究6 個(gè)月隨訪復(fù)合終點(diǎn)事件分析結(jié)果，HHcy 組病人累積MACE 發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。進(jìn)一步采用COX 分析顯示；Hcy、SUA、吸煙是預(yù)測(cè)短期MACE 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。其中Hcy為最獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，因此檢測(cè)或監(jiān)測(cè)Hcy、SUA、吸煙對(duì)急性心肌梗死后MACE發(fā)生有著深遠(yuǎn)意義。如果我們減少這些因素將降低急性心肌梗死后MACE發(fā)生。我們積極勸阻全民吸煙，補(bǔ)充葉酸、維生素B12及維生素B6 可以降低血漿Hcy 的水平，控制尿酸升高，將會(huì)減少急性心肌梗死及短期MACE的發(fā)生率。