齊明山，王文虎,齊金喜,許 東,王 巍，石志敏

目前，我國仍是世界上腦卒中負(fù)擔(dān)最重的國家之一[1]，尤以缺血性卒中為主，半數(shù)以上的缺血性卒中患者，在發(fā)病早期癥狀輕微[2]，未行靜脈溶栓治療的急性輕型缺血性卒中(AMIS)患者，約29%的患者在發(fā)病3個月時預(yù)后不良[3]。有研究顯示，AMIS患者接受靜脈溶栓治療預(yù)后更好[4]，但也有研究表明靜脈溶栓治療獲益并不明顯[5-6]。因靜脈溶栓增加顱內(nèi)出血風(fēng)險，有些研究甚至將AMIS作為靜脈溶栓治療的禁忌。因此，目前關(guān)于AMIS患者是否給予靜脈溶栓治療仍存在爭議，區(qū)內(nèi)關(guān)于AMIS靜脈溶栓治療研究極少。本研究通過比較接受重組人組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)靜脈溶栓與常規(guī)治療的AMIS患者的預(yù)后，旨在探討AMIS患者rt-PA靜脈溶栓治療的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料：連續(xù)性入選2016年9月-2019年6月由寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的150例AMIS患者，其中溶栓組75例，非溶栓組75例。溶栓組包括男性45例，女性30例，平均年齡(64.40±12.16)歲；非溶栓組包括男性53例，女性22例，平均年齡(66.76±12.01)歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲。②患者癥狀體征、神經(jīng)影像學(xué)檢查符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]中非心源型缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③NINDS研究將美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評分≤5分作為急性腦梗死靜脈溶栓的排除標(biāo)準(zhǔn)[8]，多國關(guān)于腦梗死靜脈溶栓的研究也將AMIS定義為NIHSS評分≤5分[9-10]，將NIHSS評分≤5分作為是否進(jìn)行靜脈溶栓的界定更符合實際臨床操作，本研究納入基線NIHSS評分≤5分的患者。④發(fā)病時間在4.5 h 內(nèi)。⑤患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個月有重大頭顱外傷史或卒中史。②可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血。③近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺。④既往有顱內(nèi)出血。⑤顱內(nèi)腫瘤，動靜脈畸形，動脈瘤。⑥近期有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)。⑦血壓升高：收縮壓≥180 mmHg，或舒張壓≥100 mmHg。⑧活動性內(nèi)出血。⑨急性出血傾向，包括血小板計數(shù)低于100×109/L或其他情況。⑩48 h內(nèi)接受過肝素治療(APTT超出正常范圍上限)。已口服抗凝劑者INR>1.7或PT>15 S。目前正在使用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑，各種敏感的實驗室檢查異常。血糖<2.7 mmol/L。CT提示多腦葉梗死(低密度影>1/3大腦半球)。

1.4 研究方法

1.4.1 靜脈溶栓組方案：入院后予以rt-PA靜脈溶栓治療，用藥量為0.9 mg/kg (最大劑量為90 mg)，其中總量的10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，剩余90%使用輸液泵持續(xù)靜滴1 h；溶栓后24 h 內(nèi)不使用抗栓藥物，24 h 后復(fù)查頭顱CT或MRI，若無禁忌證，給予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg治療21 d，21 d 后改為阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg治療。

1.4.2 非溶栓組方案：入院后即刻給予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg治療21 d，21 d 后改為阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg治療。

1.4.3 基線資料收集：包括年齡、性別，既往高血壓病、糖尿病、冠心病、腦梗死/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、吸煙史等病史，發(fā)病至治療時間(ONT)，治療前血壓、血糖等。

1.4.4 神經(jīng)功能評價：分別于治療前、治療后24 h、7 d 采用NIHSS評分對急性缺血性卒中患者進(jìn)行評分，評定內(nèi)容包括意識、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言以及構(gòu)音障礙和忽視等，評分越高，患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.4.5 療效與安全性指標(biāo)：主要有效性結(jié)局指標(biāo)為90改良Rankin量表(mRS)評分，結(jié)局預(yù)后良好定義為[11]：mRS 0～1分；預(yù)后不良定義為：mRS 2～6 分(包括死亡)。主要安全性指標(biāo)為癥狀性顱內(nèi)出血，定義為溶栓后7 d內(nèi)CT證實顱內(nèi)出血伴相關(guān)神經(jīng)功能惡化(NIHSS較基線或最低值增加≥4分)[12]。早期神經(jīng)功能惡化(END)定義為：靜脈溶栓后24 h內(nèi)NIHSS評分相較溶栓后最好的神經(jīng)功能狀態(tài)評分增加≥2分[13]。

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料比較：2組患者年齡、性別、危險因素、溶栓前NIHSS評分、血壓、血糖、發(fā)病至治療時間等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 溶栓組與非溶栓組患者早期療效及預(yù)后比較：溶栓組患者有6例出現(xiàn)END，24 h NIHSS評分為(1.71±2.14)分，7 d NIHSS評分為(1.23±2.08)分；非溶栓組患者有8例出現(xiàn)END，24 h NIHSS評分為(3.21±2.23)分，7 d NIHSS評分為(1.52±1.60)分。溶栓組治療24 h和7 d 時的NIHSS評分均比非溶栓組低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 溶栓組患者3個月后預(yù)后良好者為55名(73.33%)，非溶栓組預(yù)后良好者為50名(66.67%)；2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.4 溶栓組與非溶栓組患者90 d 內(nèi)顱內(nèi)出血情況比較：溶栓組90 d 內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)出血4例(5.33%)，其中癥狀性顱內(nèi)出血2例(2.67%)；未溶栓組90 d 內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)出血3例(4.00%)，其中癥狀性顱內(nèi)出血1例(1.33%)，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 溶栓組與非溶栓組基線資料比較

表2 2組NIHSS評分比較(分，

表3 溶栓組與非溶栓組3個月預(yù)后比較

3 討論

根據(jù)住院人群的中國國家卒中登記數(shù)據(jù)，AMIS患者占急性缺血性腦血管病事件住院比例的38%，研究證實[14]其中約30%的AMIS患者存在近端大血管狹窄甚至閉塞，其臨床惡化與不良結(jié)局風(fēng)險較高，是一個特別值得關(guān)注的群體。使用rt-PA靜脈溶栓治療的AMIS患者有更好的預(yù)后，雖然會增加腦出血風(fēng)險，但不會增加死亡率[4]；也有研究顯示與常規(guī)抗血小板治療相比，AMIS患者并不能從靜脈溶栓治療中獲益[15]。本研究納入了150例AMIS患者，包含溶栓組與非溶栓組各75例。通過比較，發(fā)現(xiàn)AMIS患者實施靜脈溶栓治療相對安全，但2組患者在早期療效及預(yù)后方面并無明顯差異。

靜脈溶栓治療可溶解血栓，使閉塞的腦血管在短時間內(nèi)再通，有助于AMIS患者早期改善預(yù)后。Mazya等[16]研究顯示合并顱內(nèi)大血管病變的AMIS患者，約30%發(fā)生END，其中約77%的患者臨床預(yù)后不良，給予靜脈溶栓治療可改善部分患者預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)溶栓組有6例患者發(fā)生END，而非溶栓組有8例發(fā)生END，2組END的發(fā)生率未見明顯差異。Logallo等[17]研究顯示與對照組相比，AMIS患者在rt-PA靜脈溶栓后7天NIHSS評分更低，預(yù)后良好患者的比例更高。但我們研究顯示溶栓組發(fā)病24小時、7天NIHSS評分較非溶栓組偏低，但未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異，提示AMIS患者靜脈溶栓后早期癥狀改善不明顯，可能與本研究病例數(shù)較少，溶栓組患者NIHSS評分略高于非溶栓組，非溶栓組發(fā)病至治療時間大于溶栓組等因素有關(guān)。

溶栓組預(yù)后良好占比73.33%，非溶栓組預(yù)后良好占比66.67%，溶栓組有獲益的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。PRISM研究通過比較靜脈溶栓和阿司匹林治療AMIS患者90 d 的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓治療較阿司匹林治療獲益不明顯[12]。chen等[18]研究發(fā)現(xiàn)大動脈型獲益明顯，其他病因分型患者無明顯獲益。臨床上常依據(jù)患者發(fā)病后是否致殘來決定AMIS患者是否行靜脈溶栓治療，但此標(biāo)準(zhǔn)過于籠統(tǒng)，并不能代表患者腦血管病變的真實情況，更無法預(yù)測卒中是否會繼續(xù)進(jìn)展，因此，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)確定哪些AMIS患者適合溶栓治療，仍需要更多的研究進(jìn)一步證實。

癥狀性顱內(nèi)出血是靜脈溶栓最為關(guān)注的并發(fā)癥之一，也是影響AMIS靜脈溶栓決策的主要因素。但研究顯示AMIS給予rt-PA治療癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率僅為1.80%[19]，我們研究顯示溶栓組癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率為2.67%，非溶栓組為1.33%，2組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較無明顯差異；2組患者治療90 d 均無死亡病例。我們的結(jié)果提示AMIS患者使用rt-PA靜脈溶栓治療是相對安全的。

綜上所述，我們研究表明，AMIS患者靜脈溶栓治療與常規(guī)治療的預(yù)后無明顯差異，但AMIS患者靜脈溶栓治療是相對安全的。本研究為單中心回顧性分析，樣本例數(shù)較少，結(jié)論仍需進(jìn)一步驗證。