段 敏，哈少平，何利東，龐 麟，李春花

青光眼是與病理性眼壓升高相關的常見致盲性眼病，其主要特征是視神經(jīng)萎縮和視野缺損，如果不進行及時有效的治療，可導致不可逆的失明。藥物和激光治療不佳的青光眼患者，青光眼手術治療是唯一的選擇，目前小梁切除術仍然是最有效的抗青光眼手術[1-2]。青光眼外濾過手術是制造一個濾過通道將房水經(jīng)鞏膜切口引流至結(jié)膜下形成功能性濾過泡，從而達到降眼壓的目的[3]。手術療效取決于濾過泡的形態(tài)和功能，術后濾過通道組織的瘢痕化是手術失敗的最主要原因。目前臨床常用的抗瘢痕抗代謝藥物有絲裂霉素C、5-氟尿嘧啶(5-FU)等[4-5]，臨床實踐證實這類藥物能抑制濾過通道組織的瘢痕化，提高青光眼手術的成功率，但其藥物的毒副作用不容小覷[6-7]。青光眼術后濾過通道瘢痕化一直是困擾醫(yī)學界的難題，因此需要探索不同機制的抑制瘢痕化藥物，提高濾過手術的成功率。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2018年9月-2019年5月就診于寧夏眼科醫(yī)院的原發(fā)性慢性閉角型青光眼和原發(fā)性開角型青光眼的患者60例(60眼)，隨機分為研究組(鞏膜瓣下5-FU濕敷+康柏西普眼用注射液0.5 mg結(jié)膜下注射)及對照組(鞏膜瓣下5-FU濕敷)，其中完成隨訪12個月患者40例(40眼)。研究組21例(21眼)，其中男性患者13例，女性患者7例，年齡范圍25～71歲，平均年齡(53.57±12.99)歲；對照組19例(19眼)，其中男性患者9例，女性患者10例，年齡范圍25～76歲，平均年齡(54.47±12.26)歲。

1.2 研究組及對照組患者基線情況：術前2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.905，P>0.05)，見表1。

表1 研究組及對照組患者基線情況

1.3 入選標準：①診斷為原發(fā)性慢性閉角型青光眼或原發(fā)性開角型青光眼，年齡18～70歲；②使用兩種以上降眼壓藥物眼壓仍≥21 mmHg；③視野結(jié)果提示為進展期或晚期，眼底檢查C/D≥0.6；④慢性閉角型青光眼患者房角關閉≥180°。

1.4 排除標準：①控制不佳的糖尿病、高血壓或其他增加手術風險的系統(tǒng)性疾??；②球結(jié)膜菲?。虎酆喜⒀劭萍膊】寡軆?nèi)皮生長因子(VEGF)治療；④診斷為新生血管性青光眼。

1.5 研究方法:研究組和對照組行常規(guī)小梁切除術，對照組鞏膜瓣下用抗代謝藥物5-FU濕敷2.0 min；研究組除利用5-FU濕敷2.0 min外，手術結(jié)束時給予康柏西普眼用注射液0.5 mg：0.05 ml手術部位球結(jié)膜下注射。研究組及對照組所有患者均由同一名具有豐富臨床經(jīng)驗的青光眼?？漆t(yī)師進行手術。術前3 d 給予左氧氟沙星滴眼液點術眼，每日4次；術畢予以左氧氟沙星眼膏；術后給予妥布霉素地塞米松及左氧氟沙星滴眼液點術眼，每日4次，持續(xù)2周，隨后逐漸減量，4周后停藥。

1.6 觀察指標:①術前及術后1周、1、3、6及12個月的眼壓變化；②按照Krofeld[8]分型法對濾過泡進行比較，觀察2組12個月時形成功能性濾過泡的比例；③觀察濾過泡的形態(tài)，根據(jù)IBAGS[9]系統(tǒng),觀察指標包括:垂直隆起高度(H)、水平范圍(E)、血管充血程度(V)，實驗所得結(jié)果為這三項指標的評分值。由三名具有豐富臨床經(jīng)驗的青光眼醫(yī)生在裂隙燈下對濾過泡的形態(tài)進行評價，最終所選的結(jié)果必須是兩位以上醫(yī)生的一致性評價結(jié)果；④濾過泡瘢痕化需要進行針刺分離的次數(shù)；⑤術后6個月起需加用降眼壓藥物的人數(shù)及種類；⑥2組術后并發(fā)癥的比較。

2 結(jié)果

2.1 眼壓：組內(nèi)比較，2組患者手術前后不同時間眼壓值比較，差異存在統(tǒng)計學意義(F=96.225，P<0.05)；術后1周、1、3、6及12個月2組患者平均眼壓值均較手術前降低(P<0.05)。研究組術后6個月、12個月眼壓低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.2 濾過泡形態(tài)：按照Krofeld法對濾過泡進行比較，手術后12個月，研究組18眼形成功能性濾過泡(86%)，對照組則為15眼(79%)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.021，P>0.05)。

2.3 根據(jù)IBAGS系統(tǒng),對濾過泡垂直隆起高度(H)、水平范圍(E)、血管充血程度(V)三個指標進行評價，研究組在術后1、3、6及12個月濾過泡垂直隆起的高度(H)均大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；研究組在術后1周、6個月及12個月濾過泡水平范圍(E)大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者在術后各時間點血管充血程度(V)相比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組濾過泡形態(tài)的比較

2.4 針刺分離次數(shù)及術后降眼壓藥物使用情況：研究組有2例患者行一次針刺分離治療(10%)，1例患者行兩次針刺分離治療(5%)，而對照則分別為3例(16%)、2例(10%)。2組均無大于兩次針刺分離的患者。2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.936，P>0.05)。研究組有3例患者在術后6個月起使用一種以上降眼壓藥物(14%)，對照組則為5例(26%)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.307，P>0.05)。

2.5 并發(fā)癥：研究組和對照組出現(xiàn)的并發(fā)癥包括：結(jié)膜傷口漏(研究組1例，對照組1例)、角膜上皮損傷(研究組1例，對照組2例)、前房出血(研究組2例，對照組1例)、淺前房(研究組2例，對照組3例)、濾過道內(nèi)口阻塞(研究組0例，對照組1例)，以上2組患者術后并發(fā)癥的比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者均未出現(xiàn)脈絡膜脫離、前房炎癥、眼內(nèi)炎及全身不良反應。

3 討論

目前，小梁切除術是最常用的抗青光眼手術方式，其療效取決于濾過泡的形態(tài)和功能，理想狀況下的濾過手術是制造濾過通道將房水經(jīng)由鞏膜切口引流至結(jié)膜下形成功能性濾過泡，從而達到持續(xù)降眼壓的作用。術后濾過通道的瘢痕化是手術失敗的主要原因，而青光眼濾過術后炎癥反應、成纖維細胞增生、細胞外基質(zhì)過度表達、新生血管形成均與濾過通道瘢痕化有關[10]。

青光眼術后濾過通道的愈合過程主要經(jīng)過四個時期，即凝血塊形成期、炎癥反應期、增殖期和重塑期[11]。濾過手術后眼前段組織受到創(chuàng)傷，血小板激活后立即在損傷部位聚集，起到凝血作用。同時，一些炎癥介質(zhì)釋放后能夠改變血管通透性、擴張血管及調(diào)節(jié)炎癥反應。隨后纖維細胞在傷口聚集，形成由疏松結(jié)締組織組成的細胞外基質(zhì)，血管內(nèi)皮細胞增殖最終形成成熟的血管床。新形成的結(jié)締組織與血管結(jié)合形成早期的肉芽組織[12-13]。在傷口愈合后期，肉芽組織進一步纖維化形成瘢痕組織。

針對濾過通道瘢痕化的調(diào)控，目前臨床常用的抗代謝藥物是絲裂霉素C和5-FU，它們主要是通過抑制成纖維細胞的增殖活性來抑制瘢痕形成。在濾過術后創(chuàng)傷愈合初始階段，活化的血小板能夠釋放VEGF，其生物學功能包括增加血管的通透性，促進血管內(nèi)皮細胞的增殖及新生血管的生成[14-15]。VEGF成員包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子(PLGF)。在VEGF-A的亞型中，VEGF-A165、VEGF-A121具有影響血管生長的作用，VEGF-A189可能與纖維化有關[16]。因此，VEGF可能成為青光眼濾過術后瘢痕化的治療靶點。一些臨床研究也對抗VEGF抑制濾過通道瘢痕化的療效進行了報道。Chua等[17]進行了一項長達18個月的隨機前瞻性研究，39例(43眼)青光眼患者被隨機分為對照組(術畢結(jié)膜下注射貝伐單抗)和實驗組(術畢結(jié)膜下注射貝伐單抗聯(lián)合5-FU濕敷)，結(jié)果顯示隨訪至18個月時實驗組濾過泡中央?yún)^(qū)無血管比例為47.4%，對照組則為21.1%，而2組術后濾過泡形態(tài)、眼壓、5-FU注射次數(shù)的比較均無統(tǒng)計學差異。Zhang等[18]進行一項隨機前瞻性研究，將36例開角型青光眼患者(36眼)隨機分為康柏西普組和5-FU組，2組患者分別于術后第5天結(jié)膜下注射康柏西普(0.2 mL)和5-FU(0.2 mL)，結(jié)果顯示術后1個月、3個月及6個月康柏西普組平均眼壓較5-FU組低，術后1d、1周及1個月康柏西普組濾過泡充血程度較5-FU組輕，2組濾過泡范圍、高度及并發(fā)癥的比較無統(tǒng)計學意義。

康柏西普(Conbercept)是我國自主研發(fā)的抗VEGF藥物。它是人VEGF受體1(VEGFR1)的免疫球蛋白樣區(qū)域2和VEGF受體2(VEGFR2)的免疫球蛋白樣區(qū)域3、4，與人免疫球蛋白FC片段融合而成，可以同時作用于VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子(PLGF)，具有較強的生物學效應[19]?？蛋匚髌昭塾米⑸湟耗壳耙驯慌鷾视糜谀挲g相關性黃斑變性(AMD)、繼發(fā)于病理性近視的脈絡膜新生血管(pmCNV)、糖尿病性黃斑水腫(DME)的治療。因此，本研究旨在通過探討青光眼濾過手術結(jié)束時球結(jié)膜下注射康柏西普眼用注射液抑制濾過通道瘢痕化的安全性和有效性。

在本研究中，研究組及對照組術后各時間點眼壓較術前均顯著降低，術后短期內(nèi)2組眼壓保持在相當水平，而在術后6、12個月時研究組眼壓與對照組相比，能維持在更低水平。研究組術后12個月形成功能性濾過泡的人數(shù)要多于對照組，但2組無統(tǒng)計學意義。對于術后濾過泡的形態(tài)，研究組和對照組濾過泡垂直隆起高度、水平范圍、血管充血程度三個指標隨著時間的推移均呈下降趨勢，研究組在術后1、3、6及12個月濾過泡垂直隆起的高度以及在術后1周、6及12個月濾過泡水平范圍大于對照組。本研究2組濾過泡充血程度無明顯差異，可能與以下因素相關：①術前長時間使用多種降眼壓藥物，像腎上腺受體激動劑、前列腺素類降眼壓藥物能加重術后炎癥反應，導致濾過泡充血程度增加[20-21]；②術后糖皮質(zhì)激素使用時間過短，本研究術后給予妥布霉素地塞米松滴眼液2周后逐漸減量，4周后停藥，可能導致濾過泡充血程度重、持續(xù)時間長；③抗VEGF藥物球結(jié)膜下注射后在結(jié)膜下代謝快、作用時間偏短，對新生血管的抑制作用有限。盡管2組濾過泡充血程度差異不大，但研究組濾過泡垂直隆起高度和水平范圍要優(yōu)于對照組，這種優(yōu)勢在手術6個月后更加顯著。2組患者術后出現(xiàn)的并發(fā)癥包括結(jié)膜傷口漏、角膜上皮損傷、前房出血、淺前房和濾過道內(nèi)口阻塞，均未出現(xiàn)嚴重的不良反應。研究組與對照組術后并發(fā)癥無統(tǒng)計學差異，證明其使用是安全的。