李素珍，石艷麗

（1鶴壁愛民醫(yī)院；2鶴壁煤業(yè)集團有限責(zé)任公司總醫(yī)院，河南 鶴壁458030）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指妊娠28 周前流產(chǎn)次數(shù)超過兩次，反復(fù)流產(chǎn)可加重子宮內(nèi)膜損傷、增加再次妊娠時患者子宮破裂的風(fēng)險[1]。丙種球蛋白治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，可通過封閉自身抗體來糾正機體免疫紊亂，提高自身免疫屏障功能，改善因自身免疫功能亢進導(dǎo)致的反復(fù)流產(chǎn)，具有一定的保胎效果[2]。但對血栓前狀態(tài)導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)效果欠佳。低分子肝素系小分子肝素片段，具有抗炎、抗栓、抗凝作用，可降低血管內(nèi)皮損傷及血液黏稠度，從而有效改善胎盤微循環(huán)，延長孕周[3]。本研究聯(lián)合低分子肝素及丙種球蛋白治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，取得了理想效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2018年3月—2019年3月我院收治的血栓前狀態(tài)引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者135例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組（67 例）和觀察組（68 例）。對照組年齡25～39 歲，平均（31.49±3.57）歲；孕周7～15 周，平均（11.42±2.16）周；流產(chǎn)次數(shù)2～5 次，平均（3.45±1.16）次。觀察組年齡26～38 歲，平均（31.14±3.28）歲；孕周8～15 周，平均（11.25±2.67）周；流產(chǎn)次數(shù)2～6 次，平均（3.52±1.08）次。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬已簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；符合《中國普通外科圍手術(shù)期血栓預(yù)防與管理指南》中血栓前狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];年齡25～40 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有促凝藥物使用史；伴有免疫性疾病。

1.2 方法 兩組患者均給予肌肉注射黃體酮（天津金耀藥業(yè)；國藥準(zhǔn)字H12020534），4100 IU/次，1 次/d?？诜S生素E(重慶西南合成制藥；國藥準(zhǔn)字H50020272），0.1 g/次，1 次/d；口服葉酸（天津力生制藥；國藥準(zhǔn)字H12020215），0.4 g/次，1 次/d。持續(xù)治療7～14 d。在此基礎(chǔ)上，對照組給予丙種球蛋白（上海萊士血液制品；國藥準(zhǔn)字S10980061）靜脈滴注。用法：以約20 滴/分的速度靜脈滴注15 min 后，可逐漸將靜滴速度調(diào)整至約60 滴/分，每日劑量為400 mg/kg，持續(xù)治療7～14 d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予皮下注射低分子肝素(河北常山生化藥業(yè);國藥準(zhǔn)字H20063910)，4100 IU/次，1次/天，持續(xù)治療7～14 d。若HCG 每隔2～3 日水平翻倍或B 超可見胚芽，且患者宮腔積液不明顯，可停藥。

1.3 觀察指標(biāo)（1）保胎成功率[6]：隨訪10 個月，統(tǒng)計兩組患者足月產(chǎn)、早產(chǎn)存活、早產(chǎn)死亡、流產(chǎn)等妊娠結(jié)局。保胎成功率=（足月產(chǎn)病例數(shù)+早產(chǎn)存活病例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）激素水平[7]：分別于治療前、后采集患者空腹靜脈血，經(jīng)ELISA（深圳科潤達生物）檢測患者血清中β-人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG）、雌二醇（Estradiol，E2）、黃體酮（Progesterone，P）水平。（3）免疫學(xué)指標(biāo)[8]：分別于治療前、后采集患者空腹靜脈血，經(jīng)ELISA（北京百奧萊博）檢測患者血清中γ-干擾素(inter?feron-γ，IFN-γ)、白細(xì)胞介素-4(Interleukin，IL-4)水平，并計算IFN-γ/IL-4。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件，其中計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以表示，采用t檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組保胎成功率比較 對照組67例，保胎成功51例；觀察組68 例，保胎成功62 例。兩組保胎成功率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后β-HCG、E2及P水平比較 見表1。

2.3 兩組治療前后IFN-γ、IL-4 及IFN-γ/IL-4 比較見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 對照組惡心嘔吐4 例、皮膚淤斑3 例、牙齦出血2 例、血小板減少4 例；觀察組惡心嘔吐5 例、皮膚淤斑4 例、牙齦出血3 例、血小板減少3例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，P>0.05。

表1 兩組治療前后β-HCG、E2及P水平比較（±s）

兩組治療前，β-HCG、E2 及P 水平比較，P>0.05；兩組治療后，β-HCG、E2 及P 水平比較，P<0.05；同組治療前后，β-HCG、E2及P水平比較，P<0.05。

組別 n β-HCG（IU/L） E2（ng/L） P（mmol/L）觀察組 治療前 68 35738.14±153.05 1219.36±76.45 49.15±7.29治療后 162943.61±385.78 2247.85±94.08 91.58±9.67對照組 治療前 67 35749.37±158.26 1207.62±79.13 48.32±7.54治療后 124216.25±376.04 1829.21±83.63 78.43±9.06

表2 兩組治療前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4比較（±s）

表2 兩組治療前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4比較（±s）

兩組治療前，IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4比較，P>0.05；兩組治療后，IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4比較，P<0.05；同組治療前后，IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4比較，P<0.05。

組別 n IFN-γ（ng/L） IL-4（ng/L） IFN-γ/IL-4觀察組 治療前 68 185.78±24.81 172.56±13.83 1.13±0.09治療后 151.63±23.36 215.73±21.29 0.73±0.07對照組 治療前 67 187.35±26.19 169.57±15.32 1.14±0.06治療后 172.94±23.68 187.46±18.90 0.91±0.05

3 討論

臨床中將妊娠不足28周且自然流產(chǎn)次數(shù)超過兩次的流產(chǎn)稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，其中血栓前狀態(tài)、免疫異常、內(nèi)分泌紊亂等因素與其具有一定相關(guān)性。血栓前狀態(tài)系多種因素導(dǎo)致的凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)功能紊亂，血液處于高凝狀態(tài)，可改變子宮胎盤處血流狀態(tài)，局部形成的微血栓可誘導(dǎo)胎盤發(fā)生纖維沉著及缺血性梗死、胚胎組織缺氧，影響胚胎正常發(fā)育，從而導(dǎo)致流產(chǎn)。丙種球蛋白系常規(guī)治療藥物，可拮抗免疫功能亢進，但因其無法顯著改善胎盤微循環(huán)障礙，保胎效果不理想。

低分子肝素系臨床常用抗凝藥物，通過抑制凝血因子Xa的活性可持續(xù)抑制血栓形成，改善血液系統(tǒng)高凝狀態(tài)，促進血液正常流動，調(diào)節(jié)機體內(nèi)激素水平，改善胎盤局部微循環(huán)，促進胚胎正常發(fā)育[9]。研究結(jié)果表明，觀察組保胎成功率顯著高于對照組，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明低分子肝素聯(lián)合丙種球蛋白應(yīng)用于血栓前狀態(tài)引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者可改善保胎效果，且安全性較高。

β-HCG、E2 及P 的水平可評估胚囊早期發(fā)育狀態(tài)，預(yù)測流產(chǎn)結(jié)局。研究結(jié)果表明，治療后觀察組β-HCG、E2、P 均顯著高于對照組，表明低分子肝素聯(lián)合丙種球蛋白應(yīng)用于血栓前狀態(tài)引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者可提高激素水平。丙種球蛋白可封閉B 淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表面的FC 受體，抑制FC 激活后的胚囊誘發(fā)的免疫毒性作用，改善胎盤發(fā)育內(nèi)環(huán)境，促進胚囊早期發(fā)育。低分子肝素在此基礎(chǔ)上可改善血液淤滯狀態(tài)，增加胎盤血流灌注量，促進胎盤組織中合體滋養(yǎng)細(xì)胞及絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞的生物活性，同時抑制滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，促進β-HCG、E2、P的分泌，增加胚胎著床深度，促進胎盤正常發(fā)育。

母體自身性抗體形成可激活多種免疫細(xì)胞，導(dǎo)致胚胎損傷、滋養(yǎng)層細(xì)胞大量凋亡；同時胚囊早期可暴露自身性異常免疫抗原表位，加重胚囊的免疫性損傷。IFN-γ、IFN-γ/IL-4、IL-4 均為免疫功能指標(biāo)，其中IFN-γ由Th1細(xì)胞分泌，參與細(xì)胞免疫，可抑制胚胎組織中滋養(yǎng)層細(xì)胞分化及胚胎正常發(fā)育；IL-4 由Th2 細(xì)胞分泌，可通過刺激B 細(xì)胞分化分裂來負(fù)性調(diào)節(jié)Th1 型細(xì)胞的生物活性，抑制機體亢進的免疫功能，從而促進胚胎發(fā)育。研究結(jié)果表明，治療后觀察組IFN-γ、IFN-γ/IL-4均顯著低于對照組，IL-4 顯著高于對照組，表明低分子肝素聯(lián)合丙種球蛋白應(yīng)用于血栓前狀態(tài)引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者可抑制免疫功能亢進。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合丙種球蛋白應(yīng)用于血栓前狀態(tài)引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者可通過提高激素水平、抑制免疫功能亢進來提升保胎效果，且安全性較高，值得推廣應(yīng)用。