陳穎，秦賢，孫喬，劉梅玉，曲彥

進入21世紀，血栓性疾病占全球總死亡率的25%，包括靜脈和動脈血栓[1]。下肢深靜脈血栓(Lower Extremity Deep Venous Thrombosis，LEDVT)是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)，導致血液回流障礙、慢性靜脈功能不全性疾病，栓子脫落可能導致肺栓塞(Pulmonary Thromboembolism，PTE)[2]。相關(guān)研究顯示，重癥醫(yī)學科是深靜脈血栓發(fā)生率最高的科室，發(fā)生率為8%～40%[3-4]。若針對LEDVT高危人群采取有效的預防措施可以使發(fā)生率下降80%以上[2]，故及時篩查出LEDVT高?；颊?，并給予適當?shù)念A防至關(guān)重要。目前針對危重癥患者LEDVT的研究主要集中在危險因素分析[5]，尚無適用于危重癥患者LEDVT的風險預測模型。本研究將遵循臨床預測原則，構(gòu)建危重癥患者LEDVT風險預測列線圖模型，旨在提高危重癥患者LEDVT篩查效率和準確度。

1 對象與方法

1.1對象 采用便利抽樣法，選取2019年6月至2020年6月入住青島市3所三級綜合醫(yī)院重癥醫(yī)學科的420例患者作為研究對象。納入標準：①年齡≥18歲；②入住重癥醫(yī)學科≥7 d；③可耐受超聲檢查；④患者或家屬同意加入本研究，并簽署知情同意書。排除標準：①入住重癥醫(yī)學科前已發(fā)生或入住48 h內(nèi)發(fā)生LEDVT；②近期有抗凝藥物服用史；③淺靜脈血栓者。根據(jù)流行病學研究，樣本量應為自變量的5～10倍，并且建模組樣本數(shù)與驗證組樣本數(shù)應分別占總樣本含量的70%和30%[6]。本研究模型構(gòu)建所涉及自變量為33個，建模組樣本量定為自變量的8倍，即264例，為減少失訪對研究造成的影響，增加15%樣本量。按照時間順序?qū)?019年6月至2020年3月入住的300例作為建模組，2020年4～6月入住的120例作為驗證組。本研究已通過青島市市立醫(yī)院倫理委員會批準，審批號：2020臨審字第002號(快)。

1.2方法

1.2.1納入影響因素的篩選 ①患者一般情況：性別、年齡、APACHE Ⅱ評分、糖尿病。②實驗室檢查項目：白細胞、血小板、血紅蛋白、紅細胞比容、紅細胞分布寬度、纖維蛋白原、D-二聚體、C-反應蛋白，以上實驗室檢查項目均取患者入住重癥醫(yī)學科第7天的檢查結(jié)果。③危重癥患者維持生命體征穩(wěn)定的檢查和治療：有創(chuàng)動脈血壓監(jiān)測、機械通氣、腸內(nèi)營養(yǎng)、連續(xù)腎臟替代治療、脫水藥物、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、血管升壓素和輸血，Caprini2005版[7]中提示的變量(BMI、下肢水腫、中心靜脈置管、腦卒中、多發(fā)傷、敗血癥)和Caprini2005[7]、Padua風險預測模型[8]所共同包含的危險因素(嚴重肺部疾病、肺功能異常、充血性心力衰竭、惡性腫瘤、大手術(shù)>45 min和VTE史)。

1.2.2數(shù)據(jù)收集 患者入住重癥醫(yī)學科≥48 h通過彩色多普勒超聲進行首次LEDVT檢查，之后每7天進行1次直至轉(zhuǎn)出重癥醫(yī)學科。彩色多普勒超聲結(jié)果由超聲科專職人員作出診斷。

1.2.3統(tǒng)計學方法 使用Epidata3.1軟件由不知研究目的的人員采用雙人核對式進行數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計。Logistic回歸分析確定LEDVT發(fā)生的獨立危險因素，并構(gòu)建列線圖模型，利用列線圖對危險因素進行量化。應用受試者工作特征曲線評價模型的預測能力，使用Bootstrap法進行內(nèi)部驗證，驗證組進行模型外部驗證。采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、秩和檢驗及χ2檢驗，使用R4.0.2軟件建立列線圖和繪制受試者工作特征曲線。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1建模組和驗證組臨床特征 420例中男227例，女193例；年齡18～102(65.35±20.48)歲。發(fā)生LEDVT 53例(12.62%)，其中建模組35例(11.67%)，驗證組18例(15.00%)。

2.2危重癥患者發(fā)生LEDVT的危險因素分析 將患者一般資料、實驗室檢查項目等33項納入單因素分析，篩查出15項可疑危險因素(見表1)。經(jīng)Logistic回歸分析確定D-二聚體(X1)、機械通氣(X2)、VTE史(X3)、血管升壓素(X4)和糖尿病(X5)為危重癥患者LEDVT發(fā)生的獨立危險因素(見表2)。由回歸結(jié)果可以得到如下表達式：logit(P)=-7.437+0.074X1+2.592X2+2.984X3+2.636X4+1.366X5，將上方程變形可得個體預測概率方程，P=1/[1+e-(-7.437+0.074X1+2.592X2+2.984X3+2.636X4+1.366X5)]。

表1 危重癥患者LEDVT危險因素的單因素分析

表2 危重癥患者LEDVT危險因素的Logistic回歸分析

2.3危重癥患者LEDVT風險預測模型的建立及檢驗效能評價 將危重癥患者LEDVT發(fā)生的獨立危險因素納入R4.0.2軟件，構(gòu)建列線圖，見圖1。在列線圖中每一個危險因素對應一個分值，模型中5個危險因素所得總分值投影到列線圖中“深靜脈血栓風險度”的定位即為發(fā)生LEDVT的危險性。Bootstrap進行內(nèi)部驗證，C-index為0.929(95%CI=0.895～0.975)。Hosmer-Lemeshow檢驗：χ2=3.475，P=0.901，校正曲線的實際值和預測值一致性較高。建模組曲線下面積為0.935，最佳截點值為68分，是LEDVT風險度為0.1時所對應的分值，靈敏度為83.0%，特異度為94.3%。驗證組曲線下面積為0.925，靈敏度為81.4%，特異度為100%。

圖1 危重癥患者發(fā)生LEDVT風險列線圖

3 討論

3.1危重癥患者LEDVT風險預測模型的建立 本研究顯示，D-二聚體、機械通氣、VTE史、血管升壓素、糖尿病是LEDVT發(fā)生的獨立危險因素。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解后產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，常用于反映機體凝血-纖溶系統(tǒng)功能，是醫(yī)院凝血相關(guān)實驗室檢驗項目之一。以往研究將其應用于預測LEDVT發(fā)生的風險，發(fā)現(xiàn)其具有良好的敏感性[9]。但多種疾病以及疾病嚴重狀態(tài)均可誘發(fā)D-二聚體升高，故D-二聚體不適合單獨作為LEDVT發(fā)生的預測指標[10]，因此本研究將其與其他危險因素聯(lián)合建立LEDVT風險預測列線圖。危重癥患者在應用機械通氣時，由于其侵入性的操作破壞血管壁完整性，使正常生理狀態(tài)下胸腔負壓轉(zhuǎn)化成胸腔正壓，影響回心血量，增加LEDVT發(fā)生風險。Gupta等[5]發(fā)現(xiàn)機械通氣患者即使應用抗凝藥物，其LEDVT的發(fā)生率也高于未進行機械通氣組，與本研究結(jié)果一致。重癥醫(yī)學科相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者應及時準確評估患者呼吸受限原因及程度，積極尋找可替代治療措施。VTE史是LEDVT發(fā)生的獨立危險因素。通過基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，具有VTE家族史的患者內(nèi)源性凝血酶電位顯著升高，其可作為血栓形成的中間表型[11-12]。由于重癥醫(yī)學科患者病情危重和循環(huán)不穩(wěn)，通常需要血管升壓素進行輔助治療。本研究顯示，血管升壓素的使用是LEDVT發(fā)生的獨立危險因素(P<0.01)，與以往研究結(jié)果[13]一致性較高。糖尿病患者微血管壁基底膜增厚，內(nèi)皮細胞功能障礙，血液黏稠度增高，血小板功能異常，易引起管腔變窄，血流阻力增加，符合LEDVT形成三要素。El-Menyar等[14]發(fā)現(xiàn)，若糖尿病患者合并BMI≥25可增加DVT的發(fā)生風險。

3.2該研究構(gòu)建模型的預測效能較好 目前臨床廣泛應用的LEDVT風險預測模型主要有Padua[8]和Caprini[7]。Padua模型由意大利學者Barbar基于內(nèi)科患者特點并結(jié)合Kucher模型研制而成，目前為中華醫(yī)學會推薦為內(nèi)科使用的風險預測模型，其主要包括11條危險因素[8，15]。Caprini為美國胸科醫(yī)師協(xié)會第十版和中國骨腫瘤大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥防治專家共識推薦的靜脈血栓風險預測模型，該模型主要包括患者一般情況、疾病類型、侵入性操作和女性特有危險因素等41項[16]。熊銀環(huán)等[17]將兩種風險評估模型同時應于ICU患者，Caprini預測效能優(yōu)于Padua，但Caprini風險評估模型應用于危重癥患者預測效能一般，準確度為0.709?？赡苡捎跇?gòu)建Padua和Caprini模型研究對象主要為歐美人，其生理特征、飲食習慣以及血栓相關(guān)致病基因突變率較中國人群有一定差別，如預測模型中凝血因子V Leiden突變、凝血酶原G20210A突變是歐美人發(fā)生LEDVT的重要危險因素[18]，但是在亞洲人中很少出現(xiàn)，且本研究均未涉及，此外危重癥患者侵入性檢查較多、用藥復雜和病情多變，較其他科室患者特異性較高，以上風險預測模型并未將其全面地考慮在內(nèi)[19]。本研究選取列線圖作為風險預測模型，其具有將多個指標進行整合，并能個體化、可視化、精準地預測某結(jié)果發(fā)生的概率，在一定程度上可以代替復雜繁瑣的公式[20]。本研究將目前指南推薦的LEDVT風險預測模型危重癥患者所涉及相關(guān)條目納入，并添加相比其他科室危重癥患者特殊的治療和檢查項目，去除冗余項，分析危重癥患者LEDVT形成危險因素，并建立LEDVT風險預測列線圖。經(jīng)過內(nèi)外部驗證，結(jié)果顯示該模型具有較好的預測效能，可以準確地篩選出LEDVT高風險患者。

4 小結(jié)

本研究構(gòu)建危重癥患者LEDVT風險預測模型，結(jié)果顯示其獨立危險因素包括D-二聚體、機械通氣、VTE史、血管升壓素、糖尿病，通過內(nèi)外部驗證結(jié)果表明該模型的預測效能較高。但本研究樣本的選取僅局限于青島市3所三級綜合醫(yī)院，推廣性不夠，且還存在遺漏未探知的LEDVT危險因素。今后需囊括更多的危重癥患者LEDVT危險因素開展多中心、大樣本研究。