宋彩虹，周秋杰，張鳳梅，陸崢，吳迪

心力衰竭（心衰）是各種原因致心臟結構、功能異常，使心臟收縮功能及舒張功能發(fā)生障礙，引起的以體液潴留及呼吸困難為主要癥狀的復雜的臨床癥候群，是各種心臟疾病的終末期表現(xiàn)[1-3]。其中，神經(jīng)-內分泌系統(tǒng)特別是腎素-血管緊張素參與的心肌重構是慢性心衰（CHF）發(fā)生、發(fā)展的關鍵因素[4]。心肌重構初始心功能可以代償，隨著心肌重構的逐漸加劇，心功能逐漸由代償轉變?yōu)槭Т鷥?，遂出現(xiàn)明顯的心衰癥狀和體征[5]。沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物纈沙坦結合而成的鈉鹽復合物，其具有腎素-血管緊張素系統(tǒng)和腦啡肽酶的雙重抑制作用，是一種治療心衰的新型藥物[6,7]，但相關機制研究較少。本文主要觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉治療CHF患者的臨床療效及對炎癥因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2018年2月至2019年7月于朝陽市中心醫(yī)院心內科住院治療的CHF患者120例為研究對象，隨機分為對照組、觀察組各60例。其中，對照組男性32例，女性28例；平均年齡（58.3±7.0）歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級9例，Ⅲ級例32例，Ⅳ級19例。觀察組男性30例，女性30例；平均年齡（59.0±6.3）歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級11例，Ⅲ級34例，Ⅳ級15例。比較兩組患者的一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。納入標準：符合中國心力衰竭診斷和治療指南2018標準；左室射血分數(shù)（LVEF）＜40%；心功能NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：血液動力學不穩(wěn)定或癥狀性低血壓，收縮壓＜100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；嚴重瓣膜性心臟病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、縮窄性心包炎、甲亢性心肌病、原發(fā)性肺動脈高壓等其他心血管疾病；嚴重肝腎功能不全及嚴重肺疾病；ACEI/ARB治療相關的血管性水腫既往病史；對治療藥物過敏或有禁忌證者。本研究經(jīng)院倫理委員會審核通過，入選患者均知情同意。

1.2 治療方法對照組患者采用包括血管擴張劑、利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI或ARB、醛固酮受體阻滯劑等常規(guī)抗心衰治療，并根據(jù)患者癥狀及體征及時調整治療方案；觀察組患者中ACEI/ARB替換為沙庫巴曲纈沙坦鈉，起始劑量25 mg，2/d，根據(jù)患者血壓情況，增加劑量至最大耐受劑量，兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標超聲心動儀測定患者心功能指標，包括LVEF、每博量（SV）、心輸出量（CO）、左室短軸縮短率（FS）；ELISA法測定空腹靜脈血血清白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）、白介素18（IL-18）、白介素33（IL-33）、白介素37（IL-37）含量；記錄治療期間患者住院次數(shù)、住院時間，統(tǒng)計不良反應發(fā)生情況。

1.4 療效判定顯效：治療后心衰癥狀基本控制或心功能（NYHA分級）改善2級以上；有效：治療后心功能改善1級但不足2級；無效：心功能無明顯改善。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）形式表示，組間比較采用成組t檢驗，同一組治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)數(shù)據(jù)采用例數(shù)（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較治療6個月后，對照組顯效20例，有效22例，無效18例，總有效率為73.33%；觀察組顯效40例，有效16例，無效4例，總有效率為93.33%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.450，P=0.0196）。

2.2 兩組心功能指標比較治療前，兩組間心功能指標LVEF、SV、CO及FS相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組LVEF、SV、CO、FS較治療前均明顯升高（P＜0.05），與對照組相比，觀察組治療后LVEF、SV、CO及FS更高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組心功能指標比較

2.3 兩組炎癥因子含量比較治療前，兩組患者血清中炎癥因子含量相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組血清中IL-1β、IL-6、IL-18表達較治療前顯著降低，觀察組血清中IL-1β、IL-6、IL-18、IL-33、IL-37表達較治療前均顯著降低（P＜0.05）；且與對照組相比，組間差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組炎癥因子含量比較[（），ng/L]

表2 兩組炎癥因子含量比較[（），ng/L]

注：IL-1β：白介素1β；IL-6：白介素6；IL-18：白介素18；IL-33：白介素33；IL-37：白介素37；與治療前比較，aP＜0.05；與對照組相比，bP＜0.05

2.4 兩組住院次數(shù)及平均住院時間比較治療期間，對照組患者住院次數(shù)（1.2±0.4）次，平均住院時間（6.2±1.4）d；觀察組患者住院次數(shù)為（0.5±0.2）次，平均住院時間（3.3±0.9）d，觀察組均明顯少于對照組（t=12.124、13.497，P＜0.05）。

2.5 兩組不良反應比較治療期間，對照組出現(xiàn)癥狀性低血壓4例，血鉀升高3例，急性腎功能損傷1例，血管性水腫2例，不良反應發(fā)生率為16.7%；觀察組出現(xiàn)癥狀性低血壓5例，血鉀升高、急性腎功能損傷、血管性水腫各1例，不良反應發(fā)生率為13.3%，組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

心衰是心血管病患者住院和死亡的常見病因，CHF的5年病死率高于50%。伴隨人口老齡化的加快，患病人群將會持續(xù)增加，給家庭及社會帶來沉重負擔。研究表明，CHF的發(fā)病除與內分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)有關外，炎性因子過度活化也在其中發(fā)揮著重要作用。過度釋放的炎性細胞因子可引起級聯(lián)反應，一方面直接損傷心肌，另一方面又可激活免疫反應，加重心肌重塑[8,9]。IL-1家族相關成員是由骨髓及其相關細胞分泌并作用于多種細胞的一類免疫炎癥細胞因子，包括IL-1β、IL-18、IL-33、IL-37在內的多種因子，均與CHF關系密切[10,11]。其中，IL-1β主要由吞噬細胞產(chǎn)生，具有較強的致炎性；IL-18可促心肌肥厚、降低心肌細胞收縮能力，并可直接通過激活T淋巴細胞引起心肌細胞凋亡；CHF患者IL-1β[12,13]、IL-18水平較正常人高，IL-18升高幅度與心功能分級正相關，與LVEF負相關[14]；IL-33是跨模型ST2的功能適配體，可上調 IL-6、IL-8等因子，心衰過程中缺血壞死的心肌細胞等會大量釋放IL-33，加重炎癥反應[15,16]；IL-37是新近發(fā)現(xiàn)的細胞因子，可與IL-18受體的α鏈結合，生理狀態(tài)下含量很低，但是炎癥狀態(tài)下高度表達[17]。此外，多功能細胞因子IL-6可降低心肌收縮力、促進組織纖維化，也可調節(jié)心肌肥厚，其含量與CHF嚴重程度呈正相關[18,19]。

新型心衰治療藥物沙庫巴曲纈沙坦因具有腎素-血管緊張素系統(tǒng)和腦啡肽酶的雙重抑制作用，相比ACEI/ARB類藥物，可以進一步降低心血管病死亡或心衰住院風險[20-22]，其作用機制的全面揭示有助于進一步闡明其臨床效果，因此，本研究觀察了其對患者炎癥因子的影響。研究中，觀察組總有效率為93.33%，明顯高于對照組的73.33%（P＜0.05）；治療期間住院次數(shù)及時間顯著下降，提示沙庫巴曲纈沙坦可有效緩解患者臨床癥狀，與ACEI/ARB藥物相比，能有效減少心衰患者死亡率，縮短住院時間，延長再就診時間間隔[23]。觀察組心功能指標LVEF、SV、CO、FS顯著改善，與文獻報道一致[24]。觀察組血清炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-18、IL-33、IL-37含量較對照組明顯降低，表明藥物抗炎效果更好。王一楠等在治療擴張型心肌病心衰患者時發(fā)現(xiàn)，使用低劑量沙庫巴曲纈沙坦較ACEI、β受體阻滯劑等常規(guī)治療方案的有效率明顯提高（93.33% vs.83.33%），患者心功能、血清學指標及炎癥因子指標（CRP、IL-33、TNF-α）較常規(guī)治療改善均更為明顯[25]；也有文獻報道沙庫巴曲纈沙坦可降低血清中IL-33、TNF-α、ICAM-1含量[26]及射血分數(shù)下降的CHF合并腎功能不全患者的血清IL-1、IL-6含量，同時改善患者心腎功能[27]。此外，觀察組不良反應較對照組無增加，表明藥物安全性良好。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善CHF患者心衰癥狀，減輕炎癥反應，降低心衰住院率及病死率，且安全性好，值得推廣。需注意使用時應嚴格掌握適應癥，將嚴重腎衰等患者排除在外[28]。