于冬雯 練詩梅 楊瑛 宋洋 鄭煒 孫瑩 佘笑梅 劉登輝 邱立丹

大連市中心醫(yī)院，遼寧 大連 116033

血友病主要是指因凝血因子Ⅷ或Ⅺ基因突變導(dǎo)致FⅧ及FⅨ出現(xiàn)質(zhì)或量異常的一種遺傳性出血性疾病，且呈X連鎖隱性遺傳[1]。至今為止血友病還沒有徹底根治方案，自2歲到骨骼成熟期的初級預(yù)防是治療血友病的金標(biāo)準(zhǔn)，通過長時間規(guī)范輸注凝血因子，將凝血因子谷濃度維持在1%以上，以達(dá)到減少關(guān)節(jié)出血與其它自發(fā)性出血、預(yù)防關(guān)節(jié)病變的目的，雖然取得了一定療效，但是情況依然十分嚴(yán)重，且血友病患者關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率極高，對其生存質(zhì)量造成了極大影響。伴隨著醫(yī)療體系不斷改革，再加上各界對血友病的關(guān)注，致使血友病診療有了很大改善。在下文中對大連市血友病診療現(xiàn)狀與防治措施進(jìn)行分析。

1 研究資料與方法

1.1研究資料 對2015年3月-2020年2月定期在我院治療157例血友病患者的年齡、疾病類型、家族史、關(guān)節(jié)情況、治療等臨床數(shù)據(jù)資料進(jìn)行回顧性分析。

1.2方法 通過醫(yī)院電子病志數(shù)據(jù)庫查詢，搜集157例血友病患者的臨床資料。包括：(1)基線時患者的診治史、家族史；(2)關(guān)節(jié)畸形及治療用藥情況；(3)合并癥。

2 結(jié) 果

2.1血友病患者基礎(chǔ)信息 首次出血年齡：0.5～40歲，中位數(shù)年齡為(20.0±3.6)歲；首次確診年齡：0.4～56歲，中位數(shù)年齡為(28.2±4.7)歲；類型：A類為125例、B類為32例；分型：輕型46例、重型49例、中型62例；家族史：無家族史為85例、有家族史為69例、不詳為2例、近親結(jié)婚為1例。

2.2血友病患者關(guān)節(jié)功能狀況 關(guān)節(jié)畸形：有關(guān)節(jié)畸形52例，無關(guān)節(jié)畸形73例，不確定32例；發(fā)生關(guān)節(jié)畸形年齡：2歲到50歲，中位數(shù)年齡(26.0±4.4)歲；畸形部位：膝部32例，肘部27例，髖部9例，踝部6例，腕部1例，肩部1例。

2.3血友病患者用藥狀況 曾應(yīng)用過冷沉淀或血漿49例(46.08%)，人源性凝血因子80例(53.92%)，基因重組人凝血因子61例(41.18%)，其中21例(18.63%)從未應(yīng)用過人源性凝血因子或基因重組人凝血因子，19例(18.63%)未用過冷沉淀或血漿。

2.4血友病患者合并疾病狀況 傳染病：丙肝為8例，乙肝為7例，梅毒為1例；合并疾?。焊哐獕簽?例，癲癇為1例，糖尿病為3例，股骨頭壞死為4例，尿毒癥為1例。

3 討 論

血友病為先天性凝血功能障礙疾病，雖然醫(yī)學(xué)技術(shù)在不斷提升，但是對該病仍沒有徹底根治方法，患者需要終身用藥。人們在提到血友病時，首先想到的是皮膚在有傷口之后不能止血，但是血友病并不是這樣的，在出血時，流血速度與常人流血速度相同，但是血友病患者卻不能形成牢固血痂，因此不能止血，增加了出血時間。嚴(yán)格來說血友病是一種先天性遺傳病，站在基因角度來說，血友病主要由女性攜帶，但是發(fā)病卻以男性為主，大部分血友病患者有家族史，致病基因為基因突變[2]。血友病的基因診斷方法有：(1)直接定位法：采用的是臨床分子生物學(xué)篩選法，如基因測序等直接對致病基因進(jìn)程探測。分析檢測內(nèi)含因子上FⅧ的第22號位，是臨床常用的直接基因診斷方式；(2)間接定位法：根據(jù)致病基因周圍基因序列的多態(tài)性與特殊性，實施特異性分子標(biāo)記，經(jīng)對標(biāo)記物進(jìn)行檢測、結(jié)合遺傳家族圖實施判定；(3)產(chǎn)前診斷：針對高危胎兒來說在妊娠9～12周時可進(jìn)行絨毛膜活檢，妊娠12～16周時可進(jìn)行羊水穿刺，也可以在胚胎植入之前經(jīng)檢測早期胚胎細(xì)胞取得胎兒DNA樣本，通過基因檢測來確診。

血友病常見并發(fā)癥如下：(1)HIV感染、艾滋病：血友病的治療以血制品為主，而治療所需血制品是從很多獻(xiàn)血者的血液中提取出來的，患者極易經(jīng)血液感染病毒。HIV病毒感染一度成為威脅血友病患者生存的最大因素。伴隨著醫(yī)療科技越來越完善，血制品安全性也越來越高，HIV病毒感染得到了有效控制，但是想要達(dá)到徹底消除還需要不斷努力；(2)肝炎：一些肝炎疾病也是通過血液進(jìn)行傳播的，感染肝炎病毒后，治療具有很大難度，在剛開始時只是慢性感染，伴隨著疾病發(fā)展，甚至成為肝功能衰竭；(3)血友病性關(guān)節(jié)炎：血友病性關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)損害的一種表現(xiàn)，更是血友病常見且多發(fā)并發(fā)癥。發(fā)生原因為關(guān)節(jié)腔自發(fā)性出血，多發(fā)機體各大關(guān)節(jié)，一旦沒有及時治療會對正常生活造成影響。

我國是人口大國，血友病的發(fā)生率也是呈上升趨勢，且在發(fā)病后并沒有及時得到診斷與治療，疾病在發(fā)現(xiàn)時已對患者產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果，與缺乏疾病知識有著很大關(guān)系。血友病的主要治療方案為凝血因子替代療法，根據(jù)病情不同，用藥也有所不同，根據(jù)一項調(diào)查研究證實[3]，血友病每年最低花費為2萬元，需要使用1900～8200U/kg的FⅧ才能有效阻滯血友病A患者關(guān)節(jié)損傷的發(fā)生，而因為經(jīng)濟(jì)原因等因素，再加上很大一部分患者沒有醫(yī)療保險，需要自己承擔(dān)全部治療費用，因此并不能保證治療效果。也有學(xué)者稱通過治療只能減輕每次關(guān)節(jié)出血引起的疼痛與損傷，并不能徹底組織慢性骨關(guān)節(jié)并的發(fā)生，然而對于一些醫(yī)療資源較差的地區(qū)來說，血友病患者避免致殘與保持關(guān)節(jié)功能十分重要，也就是說血友病的具體治療應(yīng)根據(jù)患者病情、地區(qū)等實際情況展開。血友病的治療效果與關(guān)節(jié)功能損害程度有著密切關(guān)系，當(dāng)血友病患兒進(jìn)行預(yù)防治療后，年住院時間在1.8～4.0d之間，年出血次數(shù)在10次～15次之間，青少年兒童病假日每年在4.3～9.0d之間，且骨關(guān)節(jié)病發(fā)生率比較低，同時也保證了關(guān)節(jié)功的正常，使血友病患兒可以像健康小兒一樣生活、學(xué)習(xí)。然而因受到診斷及治療的延遲、凝血因子用量不足等情況，導(dǎo)致血友病患者出血次數(shù)比較多，尤其是骨關(guān)節(jié)患病率逐漸增加。血友病患者也是輸血相關(guān)性病毒感染的高危人群，包含病毒為HIV、HBV與HCV，雖然濃縮凝血因子安全性有了很大提升，然而還是有一部分患者采用冷沉淀與血漿方案進(jìn)行治療，所以應(yīng)進(jìn)行輸血相關(guān)性病毒感染篩查，保證用血安全。

預(yù)防治療是最安全、有效的一種措施，預(yù)防治療時間越早，那么效果就越好。有學(xué)者曾指出應(yīng)在12～18月齡、關(guān)節(jié)出血或其它嚴(yán)重出血前實施初級預(yù)防治療，也有學(xué)者指出在嬰幼兒確診患血友病、在第二次關(guān)節(jié)出血前、年齡<3歲、無關(guān)節(jié)病變使就應(yīng)該積極進(jìn)行預(yù)防治療[4]。

早在2013年世界血友病聯(lián)盟[5]就公布了最新版的血友病診療指標(biāo)，修正了預(yù)防治療定義：(1)按需治療：有臨床出血癥狀時進(jìn)行治療；(2)一級預(yù)防：規(guī)律持續(xù)預(yù)防治療前，無明確證據(jù)證實存在關(guān)節(jié)病變，且開始治療于第二次關(guān)節(jié)處學(xué)前并且患者年齡<3歲；(3)二級預(yù)防：規(guī)律持續(xù)預(yù)防治療開始于關(guān)節(jié)有兩次或多次出血后，而查體和影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變；(4)三級預(yù)防：查體和影像學(xué)檢查證實存在關(guān)節(jié)病變后才開始規(guī)律持續(xù)預(yù)防治療；(5)間歇性預(yù)防治療：通常每年治療時間<45周。預(yù)防治療的目的是防止重型血友病患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血與關(guān)節(jié)損傷，重型血友病小兒早期預(yù)防治療目的則是防止發(fā)生致命性的出血事件、防止或延遲關(guān)節(jié)病變的發(fā)生發(fā)展、保護(hù)關(guān)節(jié)正常功能。

對于重型血友病來說雖然最理想方式是一級預(yù)防治療，然而受到各種因素影響，目前還沒有統(tǒng)一預(yù)防治療方案。目前臨床常用的預(yù)防治療有基于體重的標(biāo)準(zhǔn)方案、基于出血表型的劑量遞增方案、個體化預(yù)防治療方案。目前國際常用的兩種基于體重的預(yù)防治療方案如下：(1)大劑量預(yù)防治療方案：每次注射凝血因子量為25～40IU/kg，(2)中等劑量方案：每次注射凝血因子量為15～30IU/kg，均血友病A型每周3次，血友病B型每周2次。針對藥品供應(yīng)與支付能力受到一定限制的地區(qū)來說，想要進(jìn)行以上預(yù)防治療方案有著很大難度。中國血友病協(xié)會兒童工作組層嘗試進(jìn)行小劑量初級預(yù)防治療，也就是血友病A型使用劑量為10IU/kg、血友病B型使用劑量為20IU/kg，取得了較好效果，該方案雖然不能阻止關(guān)節(jié)病變的發(fā)展，但是也可有效減少發(fā)生出血幾率。目前不同國家、不同地區(qū)對預(yù)防治療劑量方案有著很大不同，在一項對比實驗中[6]，中等劑量預(yù)防治療組每年消耗的凝血因子劑量為2100IU/kg，而大劑量治療預(yù)防組每年消耗的凝血因子劑量為4000IU/kg，同樣中等劑量預(yù)防治療組的5年出血次數(shù)、關(guān)節(jié)健康評分較低，但是花費較少，中等劑量方案治療在費用方面有著明顯優(yōu)勢，同樣也不會增加骨關(guān)節(jié)病變發(fā)展，站在長遠(yuǎn)角度考慮，中等劑量方案效價比更為適合。現(xiàn)個體化預(yù)防治療受到了醫(yī)學(xué)更多關(guān)注，個體化預(yù)防治療方案早在多年前就有歐洲學(xué)者提出過，個體化預(yù)防治療方案更全面的考慮了患者各個方面情況，如年齡、生理活動等等，不僅有效提高了血友病患者生活質(zhì)量，也最大程度的節(jié)省了凝血因子用量，基于藥代動力學(xué)的個體化預(yù)防治療方案最終目的是優(yōu)化凝血因子劑量及給藥間隔來維持充足止血的FⅧ或FⅨ水平。

隨著中國經(jīng)濟(jì)的騰飛，2008年以來致力于血友病工作的臨床醫(yī)者逐步嘗試預(yù)防治療的模式，并取得了可喜的成績。我院血友病中心也加大的預(yù)防治療的宣傳力度，使得更多的血友病患意識到了預(yù)防治療的重要性，并盡量選擇該治療方式。通過預(yù)防治療，明顯減少患者關(guān)節(jié)出血及其他自發(fā)性出血的發(fā)生幾率，減少住院及就診次數(shù)，一定程度上減輕患者家庭負(fù)擔(dān)及社會壓力。同時，我們?nèi)匀惑w會到了預(yù)防治療的經(jīng)濟(jì)壓力，盡管存在醫(yī)療保險、慈善援助的幫扶，但血友病工作仍任重道遠(yuǎn)。

現(xiàn)血友病診療體系越來越完善，且對該疾病也有了更深認(rèn)識，再加上藥品、醫(yī)務(wù)人員等干預(yù)措施，致使大連市血友病防治工作取得了很大成績，但是受到一些因素影響，與發(fā)達(dá)地區(qū)還有著一定差距。不僅要強化對血友病的宣教，更要完善醫(yī)院有關(guān)血友病的相關(guān)制度、儀器等，為血友病患者提供高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)，降低致殘、死亡發(fā)生幾率，使血友病患者可以像健康人一樣生活。總而言之，我市血友病有著治療不足、關(guān)節(jié)功能損害嚴(yán)重等特點，應(yīng)做好血友病早診斷、早治療、普及相關(guān)知識，血友病的防治工作還需要各方面共同努力，以更好的改善血友病現(xiàn)狀。