王 彬，李燕姿

(1 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，陜西 西安 710061，february111@163.com；2 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)務(wù)部，陜西 西安 710061)

1 中國(guó)年輕乳腺癌患者特征及困境

1.1 年輕乳腺癌患者的特征

與西方國(guó)家相比，中國(guó)乳腺癌發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)，且發(fā)病率更年輕化，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明：中國(guó)患者的發(fā)病年齡比歐美國(guó)家早近十年，平均發(fā)病年齡48.7歲[1]，年輕乳腺癌特指發(fā)病年齡在35歲及其以下的乳腺患者。在西方發(fā)達(dá)國(guó)家，40歲以下的乳腺癌患者在全部乳腺癌患者中所占比例低于7%[2]，而在中國(guó)這個(gè)比例已經(jīng)超過(guò)了10%，這其中，還有部分極年輕乳腺癌患者(≤25歲)[3]。

年輕女性乳腺癌通常具有侵襲性腫瘤生物子特征和較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤生物學(xué)行為隨人體內(nèi)分泌、微環(huán)境調(diào)控而變化，年齡作為預(yù)后因素仍需論證。與老年乳腺癌相比，年輕乳腺癌在診斷時(shí)往往臨床分期較晚，雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER-2)陰性的三陰性乳腺癌和HER-2陽(yáng)性型乳腺癌比例更高。不僅如此，年輕乳腺癌更具有遺傳傾向，涉及不同的信號(hào)通路及乳腺癌常見(jiàn)的易感基因，研究表明，年輕乳腺癌患者胚系圖變頻率達(dá)24%，極年輕乳腺癌患者突變率高達(dá)50%[4]，因此，年輕乳腺癌在臨床、病理和遺傳方面具有特殊性。

1.2 年輕乳腺癌患者的困境

由于患者的年輕化，相當(dāng)一部分患者在確診時(shí)未婚未育或已婚未育，對(duì)于這部分患者，如果直接針對(duì)疾病本身進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療，那么在日后會(huì)面臨生育力受損及提前閉經(jīng)等問(wèn)題，這將對(duì)患者造成生理、心理、家庭和社會(huì)等多方面的影響。影響生育主要有三方面：抗腫瘤治療對(duì)生殖系統(tǒng)的直接損害、因治療錯(cuò)過(guò)生育年齡和懷孕對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)率的影響。

化療是降低乳腺癌復(fù)發(fā)率的基石，但是其對(duì)成熟卵泡的影響可導(dǎo)致可逆性停經(jīng)，對(duì)原始卵泡的損傷可導(dǎo)致卵巢早衰及停經(jīng)，從而導(dǎo)致不育。尤其是乳腺癌經(jīng)典方案中的以環(huán)磷酰胺為代表的烷化劑對(duì)卵巢毒性最大。此外還有針對(duì)激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，高?；颊咝枰ㄟ^(guò)摘除卵巢或注射戈舍瑞林達(dá)到人工絕經(jīng)的目的[5]。低危年輕乳腺癌患者通常選用他莫昔芬，該藥不但會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)長(zhǎng)期的他莫昔芬暴露可導(dǎo)致胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)[6]。不僅如此，標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌治療至少是5年，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示分期較晚的高危患者還需將內(nèi)分泌治療延長(zhǎng)至10年[7]。如果不中斷抗腫瘤治療，育齡女性勢(shì)必面臨高齡問(wèn)題，高齡產(chǎn)婦所懷胎兒患21三體綜合征等疾病較適齡產(chǎn)婦均明顯增加，更不用說(shuō)標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療對(duì)卵子有致畸作用。

懷孕對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的影響一直是研究的熱點(diǎn)。瑞典學(xué)者Valachis等[8]發(fā)表的meta分析，回顧了49470例絕經(jīng)前患者，分析表明，在早期乳腺癌確診10個(gè)月后妊娠不會(huì)對(duì)預(yù)后造成不利。上述數(shù)據(jù)主要來(lái)自歐美人群，2019年11月中國(guó)臺(tái)灣“衛(wèi)生研究院”研究比較了中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)乳腺癌患者妊娠與否的總死亡率。結(jié)果，乳腺癌確診后妊娠患者與未妊娠對(duì)照患者相比：總死亡比例降低56%，雌激素受體陽(yáng)性患者死亡比例低于77%，確診三年后妊娠患者死亡比例低于81%[9]。因此綜合目前國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)，從安全性來(lái)講，乳腺癌治療后再生育是可供選擇的。

2 中國(guó)年輕乳腺癌患者再生育的方式選擇及倫理問(wèn)題

2.1 夫妻生育權(quán)沖突

一般情況下，出現(xiàn)夫妻生育權(quán)沖突問(wèn)題的多為已婚未育的年輕乳腺癌患者。女方依照《中華人民共和國(guó)婦女權(quán)益保障法》(2018年修正)第五十一條規(guī)定作為法律依據(jù)：“婦女有按照國(guó)家有關(guān)規(guī)定生育子女的權(quán)利，也有不生育的自由?！痹陬净既橄侔┲?，女方及女方家人經(jīng)常為了不中斷標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療而拒絕生育；男方及男方家人依照《中華人民共和國(guó)人口與計(jì)劃生育法》(2015年修正)第十七條規(guī)定作為法律依據(jù)：“公民有生育的權(quán)利，也有依法實(shí)行計(jì)劃生育的義務(wù)?！蹦蟹秸J(rèn)為拒絕生育剝奪了其生育的權(quán)利。拒絕生育和要求生育，都依照“生育權(quán)”，反過(guò)來(lái)說(shuō)，生育權(quán)也包括生育自由和不生育自由[10]。當(dāng)雙方都為了保存自身利益而做出相反選擇時(shí)，沖突必然會(huì)出現(xiàn)，甚至?xí)茐募彝ズ湍馈Ｓ捎谏順?gòu)造的不同，女性角色本身在生育過(guò)程中必然承受更多身心上的負(fù)擔(dān)，再加上罹患惡性疾病，法律會(huì)適當(dāng)照顧女方。盡管如此，一旦家庭破裂，勢(shì)必會(huì)對(duì)夫妻雙方造成傷害。

2.2 不婚不育的倫理問(wèn)題

一般出現(xiàn)該類(lèi)問(wèn)題的為未婚未育年輕乳腺癌患者。對(duì)于未婚的年輕乳腺癌患者，在診療過(guò)程中不但要重視“病”，更要重視“人”。盡管年輕患者保乳手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高于老年患者，但只要乳房條件允許，在手術(shù)方式的選擇上仍然會(huì)更傾向于保乳手術(shù)。即使是實(shí)在無(wú)保乳條件，也多會(huì)建議假體植入，以保存部分形態(tài)。主要是為了幫助這些患者在治療疾病的過(guò)程中能夠盡早融入正常生活和回歸社會(huì)。但是仍有相當(dāng)一部分患者認(rèn)為自己“不完整”，喪失自信心而抗拒婚戀。當(dāng)前，不婚不育作為一種個(gè)人的生活方式，應(yīng)得到社會(huì)的廣泛接納。盡管不婚不育不會(huì)對(duì)他人和社會(huì)構(gòu)成危害，但是會(huì)帶來(lái)家庭倫理方面的缺失，對(duì)于因病導(dǎo)致不婚不育的患者，不但要承受生理上的病痛，還需承受心理上的痛苦。這不是一個(gè)簡(jiǎn)單的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，而是一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。

2.3 生育力保護(hù)可供選擇的方案

生育力保存(fertility preservation)是指保存卵子或生殖組織的方法和手段，適用于有不孕不育風(fēng)險(xiǎn)的人群和治療某些疾病可能會(huì)影響生育功能的患者。隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，年輕女性乳腺癌得到了很好的治療，患者獲得了長(zhǎng)期生存的可能，甚至走向治愈，因此“獲得后代”這個(gè)需求就越來(lái)越受到重視，生育能力的保存讓乳腺癌的治療不再是單純的治病，而是對(duì)人的綜合救治。根據(jù)2019《年輕乳腺癌診療與生育管理專(zhuān)家共識(shí)》[11-12]，生育力保存技術(shù)涉及藥物、手術(shù)或冷凍技術(shù)等不同的助孕方法。

對(duì)于乳腺癌患者，目前在臨床最為常用的方式是促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-α)卵巢抑制，因?yàn)槠洳僮骱?jiǎn)單便捷在臨床上得到了推廣。GnRH-α的機(jī)制是通過(guò)藥物性垂體-卵巢抑制，使處于靜止期的細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性降低，理論上降低了化療藥的毒性。目前盡管臨床最常使用，但是關(guān)于GnRH-α對(duì)生育力保護(hù)的效果存在較多爭(zhēng)議。美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)最新指南指出，只有當(dāng)其他方法都不可行時(shí)再考慮使用GnRH-α。

對(duì)于已婚且婚姻關(guān)系穩(wěn)定的家庭，胚胎冷凍是最成熟的生育力保護(hù)方案[13]。雖然此類(lèi)患者獲得的優(yōu)質(zhì)胚胎不多，但獲取卵母細(xì)胞的數(shù)量、受精率、活產(chǎn)數(shù)及妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率與非腫瘤患者比較無(wú)明顯差別。腫瘤患者往往需要盡早治療，可以在自然月經(jīng)周期中取出成熟卵子受精，并凍存胚胎。對(duì)于未結(jié)婚的女性惡性腫瘤患者，卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)更加適用[14]。卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)分為成熟卵母細(xì)胞凍存和非成熟卵母細(xì)胞凍存。成熟卵母細(xì)胞凍存為促排卵后獲取的卵母細(xì)胞，避免了胚胎冷凍的倫理和道德問(wèn)題，但促排卵會(huì)使用激素類(lèi)藥物，有促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，且妊娠率相對(duì)于胚胎冷凍技術(shù)較低。而非成熟卵母細(xì)胞凍存，是在化療或放療前10～14天取出未成熟卵母細(xì)胞進(jìn)行冷凍，在體外模擬體內(nèi)成熟的微環(huán)境，將卵母細(xì)胞體外成熟培養(yǎng)成為成熟卵母細(xì)胞。卵巢組織凍存和移植是目前情況下保護(hù)兒童未來(lái)生育力唯一可選擇的方法[15]。卵巢組織冷凍要在放化療前至少3天進(jìn)行，主要是在癌癥治療前移取富含卵母細(xì)胞的卵巢皮質(zhì)進(jìn)行凍存，在治療結(jié)束后再移植回體內(nèi)。雖然人類(lèi)卵巢組織移植至今已經(jīng)有一百多例活產(chǎn)數(shù)，但是移植部位血管再生緩慢導(dǎo)致大量卵泡的丟失是其移植失敗的重要原因。

2.4 生育力保護(hù)的倫理困境

這些助孕方法已經(jīng)改變或替代了人類(lèi)自然生殖的一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)，讓科技延伸至干預(yù)甚至創(chuàng)造生命，這是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一場(chǎng)巨大的科技革命，同時(shí)，它帶來(lái)的倫理問(wèn)題也是不容忽視的。比如：誰(shuí)可以處置冷凍胚胎？該如何處置未被采用的冷凍胚胎？誰(shuí)有權(quán)力銷(xiāo)毀胚胎？乳腺癌患者是有死亡概率的，那么更具倫理爭(zhēng)議的問(wèn)題也隨之而來(lái)，當(dāng)我們強(qiáng)調(diào)生育后代是其權(quán)利的同時(shí)，也不能否認(rèn)養(yǎng)育后代是其義務(wù)。對(duì)于部分高危的乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，高復(fù)發(fā)概率意味著長(zhǎng)期生存概率有限，那么這部分患者從自身?xiàng)l件是否適合再次安全生育，以及患者是否能履行養(yǎng)育子女義務(wù)都是需要考慮的問(wèn)題。對(duì)于乳腺癌這種有家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)的疾病，是否接受胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)？胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)是否能有效甄別遺傳風(fēng)險(xiǎn)的高與低？對(duì)于單性別遺傳性疾病，是否能依靠生殖科技來(lái)選擇胎兒性別？患者死亡后凍存的胚胎丈夫是否有權(quán)使用？?jī)龃娴呐咛ナ欠窨捎苫颊咭酝獾乃舜校炕颊叻驄D倘若離婚，該如何處理凍存的胚胎？甚至幾十年后，患者夫婦均已死亡，其生前冷凍的胚胎該由誰(shuí)監(jiān)管和處置？這些都是當(dāng)前的倫理困境。

3 中國(guó)年輕乳腺癌患者再生育倫理問(wèn)題的解決方案

3.1 充分協(xié)商溝通

協(xié)商溝涌包括夫妻雙方的協(xié)商溝通和醫(yī)患之間的協(xié)商溝通。

對(duì)于夫妻雙方，罹患乳腺癌本身是小概率事件，對(duì)于沒(méi)有家族史的患者及家庭來(lái)說(shuō)，無(wú)異于一個(gè)意外。因此在做出任何重大決定時(shí)，夫妻雙方不僅要考慮自身利益，也要換位站在配偶的角度，考慮是否生育、何時(shí)生育等問(wèn)題。夫妻應(yīng)當(dāng)充分聽(tīng)取乳腺專(zhuān)科醫(yī)師及生殖專(zhuān)科醫(yī)師的建議，結(jié)合疾病發(fā)展規(guī)律，避開(kāi)復(fù)發(fā)高危時(shí)段，同時(shí)充分考慮患者本人意愿和配偶態(tài)度，本著對(duì)家庭及社會(huì)負(fù)責(zé)的態(tài)度，由雙方協(xié)商決定。充分溝通是解決夫妻間分歧的基本原則。

對(duì)于醫(yī)患之間，傳統(tǒng)的“醫(yī)者主導(dǎo)”的臨床決策主要是以臨床指南、臨床實(shí)踐及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為主要參考依據(jù)[16]。這樣的臨床決策中，缺少了人文的關(guān)懷。因?yàn)槌酥委熂膊”旧?，醫(yī)生也應(yīng)該綜合關(guān)注患者這個(gè)“人”，包括患者的心理需求、家庭因素和經(jīng)濟(jì)條件。良好的醫(yī)患溝通可以針對(duì)患者所處的婚姻及經(jīng)濟(jì)狀況，選擇更為合適且個(gè)體化的綜合治療方案，盡可能照顧患者的生育要求，以避免不必要的糾紛。因此，患者需要和醫(yī)生充分溝通，充分表達(dá)訴求。

在2019年圣安東尼奧乳腺癌年會(huì)上，我國(guó)廣東省中醫(yī)院的一項(xiàng)前瞻性、橫斷面研究調(diào)查通過(guò)對(duì)中國(guó)2000名乳腺專(zhuān)科醫(yī)師關(guān)于“年輕早期乳腺癌患者術(shù)后生育問(wèn)題的態(tài)度”進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)醫(yī)師的性別、臨床實(shí)踐年限不同會(huì)導(dǎo)致醫(yī)師態(tài)度的顯著差異。醫(yī)師態(tài)度的差異會(huì)導(dǎo)致治療方案制定的不同，這就要求主診醫(yī)師要為患者提供其做決定所必需的足夠信息，讓患者及家屬充分知情,待其權(quán)衡利弊后,對(duì)醫(yī)師所擬訂的診療方案做出選擇。這也體現(xiàn)了醫(yī)療行為的人文性及對(duì)患者的尊重。不僅如此，年輕乳腺癌患者對(duì)于突如其來(lái)的變故可能并沒(méi)有成熟的心理去應(yīng)對(duì)，而我國(guó)現(xiàn)狀是患者父母或配偶會(huì)在決定過(guò)程中扮演重要角色，因此也需要一個(gè)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)來(lái)審查和批準(zhǔn)來(lái)自家人的知情同意。

此外，多學(xué)科診療模式(MDT)是現(xiàn)代醫(yī)療領(lǐng)域備受推崇的合作診療模式。MDT在打破學(xué)科之間壁壘的同時(shí)，可以綜合制定出更周全、更個(gè)體化的方案。包括乳腺內(nèi)科、外科、放療科、婦產(chǎn)科、生殖科、腫瘤心理學(xué)科和乳腺專(zhuān)科護(hù)士等在內(nèi)的各學(xué)科專(zhuān)家，也應(yīng)充分協(xié)商溝通，為年輕患者制定出一個(gè)安全、實(shí)用、人性化的診療方案。

3.2 完善規(guī)章制度

《年輕乳腺癌診療與生育管理專(zhuān)家共識(shí)》明確推薦年輕乳腺癌患者及家庭可考慮輔助生殖技術(shù)[11- 12]，但目前我國(guó)并沒(méi)有一部針對(duì)輔助生殖技術(shù)管理和實(shí)施以及后續(xù)權(quán)利保障等各個(gè)具體層面的法律規(guī)定。《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)規(guī)范》作為管理規(guī)范，由于缺乏對(duì)諸多細(xì)節(jié)的規(guī)定，特別是在保障這些女性患者的生育權(quán)的同時(shí)，如果其隱私權(quán)、處置權(quán)、使用權(quán)受到侵犯，應(yīng)該怎樣追責(zé)，也缺乏明確法律依據(jù)，并不能滿足愈發(fā)復(fù)雜的社會(huì)需求。各種規(guī)章制度相對(duì)社會(huì)發(fā)展總有滯后性，法律的變更也非一朝一夕，但我們需要對(duì)由此帶來(lái)的各種倫理問(wèn)題以及此類(lèi)問(wèn)題的改善辦法進(jìn)行思考和理性反思，提高認(rèn)知，及時(shí)規(guī)范化，才能降低風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)法律政策及管理規(guī)范應(yīng)當(dāng)由行政主管部門(mén)、行業(yè)協(xié)會(huì)和相關(guān)學(xué)科專(zhuān)家合作，結(jié)合臨床研究實(shí)踐結(jié)果和中國(guó)國(guó)情，充分考慮各種已暴露的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，制訂出細(xì)化且人性化的政策，并進(jìn)一步規(guī)范完善。只有法規(guī)達(dá)到一定層級(jí)的時(shí)候，各個(gè)部門(mén)進(jìn)行合作，才能監(jiān)管實(shí)施到位。

3.3 多中心臨床研究的開(kāi)展

盡管目前有一些研究和分析，提示罹患乳腺癌后在與腫瘤醫(yī)師充分討論腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)后懷孕，有可能是安全的，但是經(jīng)治乳腺癌患者妊娠率僅為3%，比一般人群妊娠率低40%，并且樣本量并不大[17]，亞洲群里的數(shù)據(jù)更是不足。也有專(zhuān)家提出，被允許懷孕的這部分患者本來(lái)也是專(zhuān)家篩選過(guò)的低?；颊撸浣Y(jié)論有偏倚，不宜推廣。不僅如此，有限的研究仍然有很多數(shù)據(jù)盲點(diǎn)，例如年輕患者最佳的懷孕時(shí)機(jī)無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，患者乳腺癌免疫組化分型是否影響懷孕，如何評(píng)估和預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度，是否可進(jìn)行患側(cè)或?qū)?cè)乳腺哺乳等。因此，開(kāi)展國(guó)際多中心大樣本臨床實(shí)驗(yàn)或回顧性研究是為將來(lái)制定政策和指南提供參考的重要手段。

4 總結(jié)

科技的發(fā)展為年輕乳腺癌患者在完成腫瘤治療后成功妊娠提供了多種可能性，也帶來(lái)了多方面的挑戰(zhàn)。育齡期乳腺癌患者生育咨詢(xún)?nèi)匀恍枰鄬W(xué)科合作，為有生育需求的年輕乳腺癌患者提供更為個(gè)體化和更有效的治療策略。育齡期乳腺癌患者生育的安全性和有效性，亦需要大規(guī)模臨床研究予以證實(shí)。必須強(qiáng)調(diào)的是，針對(duì)年輕女性保存生育潛能的方案相當(dāng)復(fù)雜，成功率也較低，很多方面還不成熟，或因?yàn)榧夹g(shù)本身，或因?yàn)槊鎸?duì)的人群。這一新的生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了諸多涉及卵子收集以及卵子使用方面的倫理問(wèn)題，需要在未來(lái)實(shí)踐中充分發(fā)揮倫理監(jiān)督作用?？拱┲委煹倪^(guò)程中，應(yīng)當(dāng)以保護(hù)患者為基本原則，充分尊重患者主觀意愿，充分告知生育力保存的利弊，貫徹真實(shí)的知情同意，最大限度地保存患者生育力。相關(guān)部門(mén)及社會(huì)也應(yīng)當(dāng)針對(duì)生育力保存帶來(lái)的倫理問(wèn)題給予足夠關(guān)注并進(jìn)一步完善規(guī)章制度及法律，為年輕乳腺癌患者提供更多的生育機(jī)會(huì)。