向圣曉 謝萍 蔡鳳娟 馬書麗 陳晨

1揚(yáng)州大學(xué)護(hù)理學(xué)院 225009；2江蘇省蘇北人民醫(yī)院護(hù)理部，揚(yáng)州 225001；3宿遷市第一人民醫(yī)院內(nèi)鏡中心 223899

結(jié)腸鏡檢查被認(rèn)為是診斷結(jié)腸疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，可以提供診斷和治療［1］。來自美國的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在美國，大腸癌的發(fā)病率一直在穩(wěn)步下降，這與篩查工作同步進(jìn)行有關(guān)，且為息肉切除術(shù)的有效性提供了無可爭議的證據(jù)［2］。而腸道準(zhǔn)備不充分可能導(dǎo)致未能發(fā)現(xiàn)癌癥病變，并與腸鏡過程中不良事件的風(fēng)險增加有關(guān)［3］。腸道準(zhǔn)備質(zhì)量不充分有多方面因素，其中包括清腸藥物類別、清腸藥物使用與內(nèi)鏡檢查的時間間隔以及患者自身因素的影響［4］。而腸道準(zhǔn)備領(lǐng)域的最新進(jìn)展，是研究腸道準(zhǔn)備的輔助藥物的使用、改善口感和盡量使用小劑量制劑來提高患者耐受性、依從性，進(jìn)而提高腸道準(zhǔn)備質(zhì)量［5］。聚乙二醇電解質(zhì)散是被公認(rèn)的腸道準(zhǔn)備制劑，其特點(diǎn)在于高效與安全，但是同時也存在味道差和劑量大的特點(diǎn)，這就導(dǎo)致患者無法忍受，從而影響腸道準(zhǔn)備的質(zhì)量［6-7］。目前國內(nèi)外相關(guān)研究在探討PEG 溶液添加輔助用藥的種類繁多，且研究大都與單用PEG 溶液進(jìn)行的兩兩比較。針對PEG 溶液加用一種輔助制劑與加用另一種輔助制劑的比較很少，更沒有同時比較幾種腸道準(zhǔn)備制劑的研究。本研究采用網(wǎng)狀meta 分析的方法，來探討幾種常用的腸道準(zhǔn)備制劑的有效性和安全性，重點(diǎn)分析以2 L PEG 溶液為基礎(chǔ)加用幾種不同常用輔助制劑的腸道清潔效果，以期為臨床腸道準(zhǔn)備方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 本研究通過計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Pubmed、Web of Science、EMbase 和中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。檢索時間限制在2015年1月1日至2020年3 月2 日之間。以英文主題詞和自由詞（bowel preparation，colon cleaning，intestinal cleaning，PEG，lactulose，magnesium sulfate，senna，lactulose oral liquid，gastrointestinal motility，bisacodyl，sodium phosphate，ascorbic acid，NER1006，sodium picosulfate/magnesium citrate，randomized controlled trial，RCT，randomized comparative method，controlled clinical trial）檢索。以中文主題詞和自由詞（腸道準(zhǔn)備、腸道清潔、結(jié)腸灌洗、聚乙二醇電解質(zhì)、乳果糖、硫酸鎂、番瀉葉、乳果糖口服液、促胃腸動力藥、比沙可啶、磷酸鹽鈉、抗壞血酸、NER1006、匹克硫酸/鈉檸檬酸鎂、隨機(jī)對照試驗(yàn)、隨機(jī)對照、隨機(jī)）檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）納入的研究對象均為做結(jié)腸鏡診療的患者，年齡大于18 歲。（2）研究的文獻(xiàn)包含兩種及以上腸道準(zhǔn)備制劑的比較研究，且其中一臂必須是2 L PEG溶液+某種輔助制劑。（3）文獻(xiàn)可直接或間接獲得腸道準(zhǔn)備制劑不良反應(yīng)比較的RR 值及BBPS 得分［8］的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及相應(yīng)的95%CI。（4）國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT臨床研究，語種限定為中英文。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究組和對照組均使用單一腸道準(zhǔn)備制劑的研究。（2）研究單臂使用兩種及以上輔助制劑的對比研究。（3）兩組的用藥時間相差太大。（4）樣本量小于10 的研究。（5）多中心研究的數(shù)據(jù)已納入，報(bào)告其中一個中心數(shù)據(jù)的研究。（6）中英文重復(fù)發(fā)表。（7）無法獲取全文。（8）綜述、meta 分析、會議文件，摘要。（9）根據(jù) Cochrane 5.1.0 系統(tǒng)評價手冊［9］評價文獻(xiàn)質(zhì)量等級為C級。

1.3 文獻(xiàn)篩選 采用EndnoteX 9 軟件由2 名研究人員按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選后交叉核對，如有不一致，由第3 人商討決議。最終納入 65 篇［8，10-73］文獻(xiàn)，13 種腸道準(zhǔn)備液的比較，總計(jì)患者13 748例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2位研究者對每篇文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評價。采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊推薦5.1.0［9］的偏倚風(fēng)險評估工具的RCT 進(jìn)行質(zhì)量評價，包括隨機(jī)方案、分配隱藏、對研究者和參與者和結(jié)果評價者實(shí)施盲法、結(jié)果完整性，選擇性報(bào)道研究結(jié)果和其他偏倚項(xiàng)6 個條目，各條目風(fēng)險偏倚程度評價都分3 個選項(xiàng)“是”“不清楚”“否”，依次代表低風(fēng)險、中風(fēng)險、高風(fēng)險。若納入各條目均為“是”，提示各種偏倚發(fā)生的可能性小，定為A 級；若部分條目為“是”，定為B 級；若各條目均為“否”，定為C 級。65 個研究均提及隨機(jī)分組，大部分沒有說明隨機(jī)分配方法。且其中23 篇英文［50-72］和 3 篇中文［8，17，45］說明了失訪退出情況并進(jìn)行了意向性分析。

1.5 數(shù)據(jù)提取 由2 名研究人員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，若意見不一致時，由第3 位研究者再行篩選討論解決。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)，是否特定人群。 納入的65 篇文獻(xiàn)中7 篇［10，12，16，18，43，66，73］為三臂研究，58 篇［8，11，13-17，19-42，44-65，67-72］為雙臂研究。所有納入文獻(xiàn)為組間可比，且網(wǎng)狀關(guān)系圖可見多個干預(yù)之間存在直接比較和間接比較。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本次研究計(jì)數(shù)變量采用危險比（Risk Ratio，RR）；計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（Standard Mean Interval，SMD）為 效 應(yīng) 指 標(biāo) 進(jìn) 行 分 析 。 使 用ADDIS.16.8 和Stata15.0 軟件進(jìn)行分析。當(dāng)證據(jù)網(wǎng)絡(luò)存在閉環(huán)時采用點(diǎn)分法模型（Node-split Model）進(jìn)行非一致性檢驗(yàn)［74］，若差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），采用一致性模型（Consistency Model）進(jìn)行網(wǎng)狀meta 分析的結(jié)果解釋。利用Brooks 等提出的計(jì)算潛在尺度減少因子（Potential Scale Reduction Factors，PSRF）的方法診斷模型收斂程度，PSRF值接近1 說明模型收斂程度較好［75］，分析結(jié)果可靠性較高。采用馬爾科夫鏈-蒙特卡洛方法（Markov Chain Monte Carlo，MCMC）進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀meta 分析，設(shè)定迭代次數(shù)為50 000 次，前20 000 次用于退火以消除初始值的影響，之后開始抽樣，迭代收斂性通過收斂軌跡判斷，實(shí)際退火次數(shù)據(jù)收斂情況來定。采用一致性模型進(jìn)行分析的結(jié)局指標(biāo)，結(jié)果可以直接根據(jù)概率排序圖來展現(xiàn)。另外研究者用stata15.0 行頻率學(xué)meta 分析以及發(fā)表偏倚的檢測，并結(jié)合腸道清潔BBPS和不良反應(yīng)排序sucra值做了二維分析圖。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

圖2 BBPS與常見不良反應(yīng)發(fā)生率

2 meta分析結(jié)果

2.1 主 要 結(jié) 局 指 標(biāo) （BBPS） 29 篇 文獻(xiàn)［55-57，61，63-64，66-70，72］描述了腸道準(zhǔn)備的 BBPS 得分，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖2A。

2.1.1 直接比較meta 分析效果 結(jié)果顯示使用2 L PEG 溶液輔用乳果糖比單用2 L PEG 溶液在BBPS 得分更高，對含有兩者的所有研究進(jìn)行meta定量綜合，存在異質(zhì)性92.8%，對其進(jìn)行敏感性分析，去掉對異質(zhì)性影響較大的俞志斌［16］研究，前后結(jié)果一致。2 L PEG 溶液+抗壞血酸比匹克硫酸/鈉檸檬酸鎂腸道清潔效果更佳，2 L PEG 溶液+50%硫酸鎂溶液比單用2 L PEG溶液效果佳，其他兩兩對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.2 網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果 收斂評估結(jié)果顯示PSFR均等于1，表示模型收斂性好，可以有效預(yù)測數(shù)據(jù)。一致性模型檢驗(yàn)和不一致模型檢驗(yàn)，隨機(jī)效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差分別為0.54，0.52，結(jié)果一致，數(shù)據(jù)一致性較好。且節(jié)點(diǎn)分析顯示均P＞0.05，可見直接比較結(jié)果和間接比較結(jié)果的一致性結(jié)果較好。所以針對腸道清潔BBPS得分進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，結(jié)果采用一致模型進(jìn)行解釋。概率排序得出2 L PEG溶液+乳果糖是腸道清潔效果最好的，見圖3。概率排序結(jié)果顯示，腸道清潔效果排名前3 位的是2 L PEG 溶液+乳果糖組、2 L PEG溶液+比沙可啶組、2 L PEG溶液+促胃腸動力藥組。

2.2 次要結(jié)局指標(biāo)（常見不良反應(yīng)發(fā)生率） 46 篇文獻(xiàn)［8，10-17，19，25，28，30-32，35，37-40，42，44-45，47，49-50，52-53，55-65，67-70，72-73］描 述 了 腸道準(zhǔn)備制劑相關(guān)的常見不良反應(yīng)發(fā)生率，具體的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖2B。

2.2.1 直接比較meta分析 針對有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果顯示2 L PEG 溶液+乳果糖比使用2 L PEG 溶液+番瀉葉的不良反應(yīng)發(fā)生率高，其RR值及 95%CI為 3.4（2.37，4.87）。2 L PEG 溶液+抗壞血酸比匹克硫酸鈉/檸檬酸鎂溶液腸道清潔的不良反應(yīng)發(fā)生率要低，其RR值及95%CI為0.61（0.48，0.77）。

2.2.2 網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果 收斂評估結(jié)果顯示PSFR均接近1，表示模型收斂性好，可以有效預(yù)測數(shù)據(jù)。一致性模型檢驗(yàn)和不一致模型檢驗(yàn)，隨機(jī)效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差分別為0.65，0.64，結(jié)果一致，數(shù)據(jù)一致性較好。但節(jié)點(diǎn)分析顯示P＜0.05，所以采用非一致性模型進(jìn)行分析。對于有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果顯示使用2 L PEG溶液+促胃動力藥的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于2 L PEG 溶液+番瀉葉組，且RR 值及95%CI為4.42（1.18，19.76），結(jié)果如圖4。

圖3 概率排序圖（BBPS）

2.3 發(fā)表偏倚 本研究以主要結(jié)局（BBPS）和次要結(jié)局（清腸相關(guān)常見不良反應(yīng)發(fā)生率）分別繪制漏斗圖，各研究散點(diǎn)基本對稱分布，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性小，但是分析顯示不良反應(yīng)的結(jié)果精確度明顯偏低，見圖5。

2.4 stata 軟件頻率學(xué)網(wǎng)狀分析二維評價 本研究綜合比較各種腸道準(zhǔn)備制劑使用的腸道清潔度（BBPS）和不良反應(yīng)發(fā)生率兩個指標(biāo)sucra值，結(jié)果顯示2 L PEG 溶液+乳果糖、乳果糖口服液、2 L PEG 溶液+比沙可啶效果較好，這與ADDIS.16.8 軟件制作的貝葉斯網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果一致，見圖6。

3 討 論

3.1 腸道清潔是評價結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量的重要指標(biāo)之一［76］。本文針對BBPS 清腸制劑的有效性比較，得到2 L PEG 溶液+乳果糖＞2 L PEG 溶液+比沙可啶＞2 L PEG 溶液+促胃腸動力藥≈乳果糖口服液＞2 L PEG溶液+50%硫酸鎂＞2 L PEG 溶液＞2 L PEG 溶液+番瀉葉＞1 L NER1006＞2 L PEG 溶液+抗壞血酸＞4 L PEG 溶液＞匹克硫酸鈉/檸檬酸鎂溶液口服。其中4 L PEG 溶液清腸效果次于2 L PEG溶液，可能與溶液的口感差、量大導(dǎo)致患者依從性下降有關(guān)。

圖4 常見不良反應(yīng)發(fā)生率對比圖

圖5 BBPS及不良反應(yīng)發(fā)生率

圖6 綜合分析圖

聚乙二醇是高分子的長鏈聚合物，可以通過氫鍵鎖定水分，增加腸道內(nèi)的滲透壓，使大便軟化，體積增加，促進(jìn)腸道蠕動排出糞便，現(xiàn)已被國內(nèi)外公認(rèn)為一線腸道清潔制劑［6］。而乳果糖作為目前臨床上治療功能型便秘的首選藥物，逐漸成為腸道準(zhǔn)備的輔助藥物?，F(xiàn)有研究表明，乳果糖聯(lián)合聚乙二醇做腸道準(zhǔn)備的效果非常明顯［77］，這與本研究結(jié)果一致。

腸道準(zhǔn)備不良反應(yīng)很多，但是本文研究針對的是所有腸道準(zhǔn)備引起的常見不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹脹、腹痛），注意與普通腸鏡檢查過程中出現(xiàn)的強(qiáng)烈刺激導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)惡心嘔吐、嗆咳及心慌氣短等相區(qū)別［78］。這樣提高了結(jié)果的普適性，但同時也提高了異質(zhì)性。孫文榮等［17］使用復(fù)方PEG 溶液聯(lián)合比沙可啶作為導(dǎo)瀉液，結(jié)果表明比沙可啶可提高門診患者腸道準(zhǔn)備質(zhì)量，但服用比沙可啶可引起腹部絞痛，高劑量服用甚至有引起缺血性結(jié)腸炎的風(fēng)險。而甘露醇作為腸道準(zhǔn)備制劑行腸鏡時容易產(chǎn)生可燃性氣體，做腸道電切的時候引發(fā)爆炸這一嚴(yán)重不良事件［79］，所以本研究不做考慮。綜合考慮，2 L PEG 溶液+番瀉葉組不良反應(yīng)發(fā)生率最低，可能與番瀉葉是一類含蒽醌衍化物，且性質(zhì)屬于中藥，其被消化道內(nèi)的細(xì)菌代謝后產(chǎn)生活性產(chǎn)物可促進(jìn)結(jié)腸運(yùn)動，抑制水和電解質(zhì)吸收，促進(jìn)排便有關(guān)［8］。可見各腸道準(zhǔn)備制劑存在不同的優(yōu)勢和不足，應(yīng)該聯(lián)合應(yīng)用來提高腸道準(zhǔn)備效果。本研究結(jié)果顯示以2 L PEG 溶液為基礎(chǔ)加用輔助藥物作為腸道準(zhǔn)備制劑清腸效果和安全性都有所提高。

3.2 本研究的局限性 本研究納入的文獻(xiàn)只包含中英文文獻(xiàn)，雖然質(zhì)量評價較高，但仍存在不足：（1）針對腸道準(zhǔn)備效果計(jì)量資料，因?yàn)樵u價指標(biāo)不一致，只采用了使用波士頓腸道準(zhǔn)備評分量表（BBPS）的文獻(xiàn)，剔除了使用渥太華腸道準(zhǔn)備評分（OBPS）等量表的文獻(xiàn)，這樣無疑存在一定的偏倚。（2）輔助聯(lián)合應(yīng)用的腸道準(zhǔn)備制劑的直接比較研究較少，有些結(jié)果主要來自間接比較，盡管間接比較具有一定的指導(dǎo)意義，但是證據(jù)強(qiáng)度要弱于直接比較。（3）本文針對便秘患者或老年患者的腸道準(zhǔn)備沒有做亞組分析，但各組基線可比。（4）本文所有腸道準(zhǔn)備制劑的使用只針對藥物的種類，對各研究中腸道準(zhǔn)備制劑使用的不同時間，不同劑量的小程度的區(qū)別未作考慮，這樣增加研究的異質(zhì)性，也可能會夸大或是減小其效果。（5）且由于聯(lián)合用藥的直接對比RCT研究較少，存在直接比較和間接比較不一致，所以最終未得到腸道清洗制劑常見不良反應(yīng)發(fā)生率的概率排序。

4 建議

（1）在未來應(yīng)該進(jìn)行高質(zhì)量、大樣本、多中心的腸道清腸制劑的聯(lián)合輔助應(yīng)用對比的RCT，并進(jìn)行清腸效果和安全性的比較，彌補(bǔ)間接比較的不足，最后進(jìn)行規(guī)范報(bào)道。（2）在以后的腸道準(zhǔn)備制劑的研究中應(yīng)該更加強(qiáng)調(diào)洗腸液的口感及成本效果評價。（3）最后本研究并未對meta分析的結(jié)果質(zhì)量進(jìn)行GRADE 分級，所以決策者應(yīng)用此研究的結(jié)論需要結(jié)合以上因素的考慮，謹(jǐn)慎選擇。