陸佳俊，劉春娥，黃昆侖，賀曉云*

（1 中國農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與營養(yǎng)工程學(xué)院 北京100083 2 中國農(nóng)業(yè)大學(xué)煙臺研究院 山東煙臺264670）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）指機體代謝紊亂，主要表現(xiàn)為胰島素抵抗、腹部肥胖、高血壓、甘油三酯水平高與葡萄糖耐量受損，其大大增加心臟病和2 型糖尿病的風(fēng)險[1]。隨著人們生活方式改變，其發(fā)病率呈上升趨勢，并呈低齡化趨勢和全球流行的特點。

近年來，隨著海洋資源的開發(fā)，海洋食品中功效成分越來越受到科學(xué)家們的關(guān)注。海洋占據(jù)著地球70%的面積，具有獨特的生理環(huán)境，這使得海洋的生物多樣性大大高于陸地，活性化合物也更加豐富與獨特[2]。其中，大量的活性化合物被發(fā)現(xiàn)對代謝綜合征有良好的改善作用，例如海洋多糖、生物活性肽和皂苷類化合物。

本文綜述近年來海洋食品中海洋多糖、生物活性肽以及皂苷類化合物改善代謝綜合征的機制，為未來開發(fā)這三者功效成分提供理論基礎(chǔ)。

1 海洋多糖改善代謝綜合征的機制

海洋多糖包括3 類：海洋植物多糖、海洋動物多糖和海洋微生物多糖[3]。海洋植物多糖包括海藻酸、螺旋藻多糖等。海洋動物多糖包括甲殼動物中殼聚糖、海星中硫酸多糖與扇貝、鮑魚中糖胺聚糖等。海洋微生物胞外多糖包括甘聚糖與半乳糖等。其中大多數(shù)海洋多糖不能被人體內(nèi)酶降解，而是被腸道菌群所利用。一方面，海洋多糖調(diào)節(jié)了腸道菌群的組成，提高了乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌豐度，其中生孢梭菌可以改善腸道和免疫系統(tǒng)的相關(guān)功能，從而保證腸道健康[4]；另一方面經(jīng)過腸道菌群的降解，海洋多糖代謝為短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸與丁酸等，這些短鏈脂肪酸可以與G 蛋白偶聯(lián)受體40 家族結(jié)合，通過調(diào)節(jié)飽腹激素的分泌，降低食欲的同時增加能量消耗，從而實現(xiàn)能量代謝平衡，改善代謝綜合征[5-6]。

1.1 海洋多糖通過調(diào)節(jié)腸道菌群組成改善代謝的相關(guān)指標(biāo)

1.1.1 海藻酸 海藻酸主要來源于褐藻，由于其結(jié)構(gòu)中存在大量的羧基和硫酸鹽基團，其水溶液呈酸性，即是一種酸性的線性多糖[7]。作為一種高黏度的膳食纖維多糖，從海藻中提取出的海藻酸可以促進水的結(jié)合、糞便的膨脹以及糞便的排出[8]，同時減少有害物質(zhì)在腸道內(nèi)停留的時間。在長達3 周的雞飼養(yǎng)試驗中，將含有3%的海藻酸飼料與不含有海藻酸的、無黏性的膳食纖維飼料相比，前者喂養(yǎng)的小雞體重偏低，表明海藻酸的黏度性質(zhì)影響著它降低食欲、抑制食物攝入的功能[5]。一方面，降低食欲的機制可能與其在腸胃中形成的凝膠有關(guān)。在喂食海藻酸長達4 周的大鼠胃內(nèi)容物中觀測到透明的凝膠團，這么大的凝膠無疑會影響大鼠胃的膨脹和胃排空率[9]，進而導(dǎo)致食物攝入量減少、體重增加十分緩慢。另一方面，降低食欲、實現(xiàn)能量代謝平衡的機制可能與海藻酸的代謝產(chǎn)物——短鏈脂肪酸有關(guān)。短鏈脂肪酸通過與G 蛋白偶聯(lián)受體40 家族結(jié)合，調(diào)節(jié)了飽腹激素的分泌與厭食肽的釋放，從而限制食物攝入和實現(xiàn)體重降低[5-6]。

海藻酸通過調(diào)節(jié)腸道菌群組成實現(xiàn)減輕肥胖、炎癥和糖尿病相關(guān)癥狀。通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-變性梯度凝膠電泳技術(shù)對喂有海藻酸小鼠的盲腸內(nèi)菌群的分析，發(fā)現(xiàn)海藻酸及其低分子質(zhì)量衍生物可以促進腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸菌與梭狀芽胞桿菌等有益菌的生長，同時抑制大腸埃希菌屬、志賀菌屬等致病菌的生長，抑制腸道內(nèi)有毒化合物的產(chǎn)生，如吲哚、H2S、苯酚等，這些表明海藻酸具有保護腸道、免疫調(diào)節(jié)的作用[10]。同時，海藻酸進入腸道內(nèi)，容易被擬桿菌利用和降解，從而提高擬桿菌的豐度。而擬桿菌豐度的增加可以顯著減少體重增加、內(nèi)臟脂肪、胰島素抵抗指數(shù)、血清中白介素1β 水平、內(nèi)毒素和腸黏膜通透性[11]。

1.1.2 甲殼素和殼聚糖 甲殼素是蝦、蟹等海洋甲殼類動物外骨骼和真菌的細胞壁中豐富的線性多糖，是2-乙酰基葡萄糖直鏈多聚體[12]。殼聚糖，又稱為脫乙酰甲殼素，是通過甲殼素一定程度的脫乙酰而得到的[13]。甲殼素和殼聚糖攝入到體內(nèi)后，不能被人體消化酶代謝，同樣是由腸道菌群負(fù)責(zé)降解[10]。近年來，關(guān)于殼聚糖抗增殖活性的研究報道較多。殼聚糖的水解產(chǎn)物具有激活巨噬細胞，提高干擾素活性，增強其在其它免疫應(yīng)答中的協(xié)同效應(yīng)，從而實現(xiàn)機體對T 細胞、NK 細胞和B 細胞的調(diào)節(jié)，介導(dǎo)機體的細胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答[14]。0.5～6.0 mg/mL 殼聚糖處理24 h 后，HCT116 細胞增殖受到顯著抑制（P<0.05）[12]。

用高脂飲食成功建立糖尿病大鼠模型后，對大鼠進行殼聚糖喂養(yǎng)處理一段時間后，探究大鼠腸道內(nèi)菌群的組成。研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌和梭狀芽胞桿菌的豐度增加，變形菌門的豐度下降。同時，血清中脂多糖水平下降[10]。結(jié)果表明，殼聚糖可以通過改變腸道菌群組成和減少微生物介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)來緩解飲食誘導(dǎo)的糖尿病。殼聚糖的抗肥胖作用可能也與腸道菌群的變化有關(guān)，高通量測序技術(shù)顯示，伴隨著大鼠體重減輕，腸道菌群中擬桿菌門豐度會增加，變形桿菌門和厚壁菌門的豐度會減少[10]。

1.2 海洋多糖通過降解成短鏈脂肪酸改善糖脂代謝

海藻糖、甲殼素和殼聚糖經(jīng)過腸道菌群的降解后，可生成短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸等。乙酸、丙酸、丁酸在體內(nèi)代謝途徑不同：乙酸主要在肌肉、肝臟、心臟、腦內(nèi)代謝；丙酸主要被肝臟吸收，參與糖異生作用，能夠抑制膽固醇的合成；丁酸利用率最高，培養(yǎng)的游離結(jié)腸上皮細胞75%氧消耗來自丁酸鹽的氧化，主要參與糖異生、酮體生成及三酰甘油合成等，間接影響糖類和脂類的代謝[15]。這些短鏈脂肪酸是連接腸道菌群與生理機能的中間體。

1.2.1 短鏈脂肪酸與肥胖 由于高膳食纖維飲食可導(dǎo)致體重減輕，為確定短鏈脂肪酸（來源于膳食纖維）是膳食纖維起到抗肥胖作用的關(guān)鍵因素，將高脂飲食飼養(yǎng)后的肥胖小鼠分成兩組，一組喂養(yǎng)丁酸鈉，一組不喂養(yǎng)丁酸鈉。比較兩組的體重，發(fā)現(xiàn)丁酸鹽的攝入可有效減輕由飲食引起的肥胖癥狀[16]。

1.2.2 短鏈脂肪酸與糖尿病 胰島β 細胞屬內(nèi)分泌細胞的一種，能分泌胰島素，與胰島α 細胞分泌的胰高血糖素一起實現(xiàn)調(diào)節(jié)血糖的作用。胰島β 細胞功能受損、胰島素分泌絕對或相對不足，會使血糖升高，從而引發(fā)糖尿病。短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸等可有效改善糖尿病癥狀。一種機制是短鏈脂肪酸促使胰島β 細胞增殖，從而改善胰島素分泌。另一種機制可能是SCFA 由腸上皮細胞吸收入血液，到達門靜脈，參與葡萄糖和脂肪酸代謝，通過激活A(yù)MPK 通路，促進葡萄糖攝取，提高機體胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，最終實現(xiàn)葡萄糖穩(wěn)態(tài)[17]。

2 海洋生物活性肽改善代謝綜合征的機制

海洋生物由于其獨特的生長環(huán)境，其產(chǎn)生次生代謝產(chǎn)物的生物合成途徑與酶反應(yīng)系統(tǒng)與陸地生物相比有著巨大的差異，因此是新型化合物的重要來源，其中肽類是數(shù)量較龐大的一類化合物[18]。海洋生物活性肽是海洋生物產(chǎn)生的活性肽[19]，是海洋生物免疫系統(tǒng)長期進化而來的一類蛋白類分子[20]，其分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度不一，有的肽小至兩個氨基酸組成，大至幾十個氨基酸通過肽鍵連接，而氨基酸的組成和序列決定了其活性。近年來，海洋生物活性肽因其對人體健康的諸多益處而備受關(guān)注，例如抗高血壓、降血糖、抗菌等[21]。這里主要介紹海洋生物活性肽中的抗高血壓肽。

2.1 抗高血壓肽通過影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶調(diào)節(jié)血壓

高血壓病的發(fā)生與舒張血管物質(zhì)分泌減少、收縮血管物質(zhì)分泌過多有關(guān)。一方面，在腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAAS）中，腎素的釋放使得肝臟產(chǎn)生的血管緊張素原水解為血管緊張素Ⅰ，再經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的作用轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ可直接使小動脈平滑肌收縮，外周阻力增加，從而導(dǎo)致血壓升高[22]。另一方面，在激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（RAAS）中，緩激肽可以促進舒張血管物質(zhì)生成，例如一氧化碳和前列腺素等[23]。然而在ACE 作用下，部分的緩激肽被降解成無活性片段，從而使動脈血壓升高[24]。

目前，抗高血壓肽已從鱈魚骨架、鱈魚皮、金槍魚骨架、鱗蝦、貽貝、牡蠣等多種食物蛋白中分離得到?？偟膩碚f，抗高血壓肽調(diào)節(jié)血壓的機制與合成藥物不同。合成藥物基本上是通過干擾ACE的作用使ACE 失活，而抗高血壓肽則是通過與ACE 主動結(jié)合，阻止ACE 使血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，從而有效避免血壓升高[25]，即抗高血壓肽通過抑制血管緊張素Ⅱ的形成來放松動脈壁，從而改善心臟功能，并且增加流向心臟、肝臟和腎臟的血液和氧氣。許多研究表明，C 末端的色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸或脯氨酸以及N 末端的支鏈脂肪族氨基酸適合作為競爭性抑制劑與ACE結(jié)合。此外，在試驗中，抗高血壓肽在自發(fā)性高血壓老鼠體內(nèi)也展現(xiàn)了極強的抑制ACE 特性，口服縮氨酸（10 mg/kg 體重）的老鼠與對照組相比，其收縮壓降低了25 mmHg。同樣，從牡蠣蛋白中提取的生物活性肽也在自發(fā)性高血壓老鼠中體現(xiàn)了抗高血壓活性[25]，并且利用分步酶解的工藝從牡蠣蛋白中制備ACE 抑制肽，其ACE 抑制活性IC50為0.8 mg/mL，體現(xiàn)了牡蠣活性肽是開發(fā)降壓藥的新方向[26-27]。

2.2 抗高血壓肽通過影響鈣離子通道調(diào)節(jié)血壓

鈣離子拮抗劑（Calcium channel blockers，CCBs）是目前一類關(guān)于高血壓病癥的治療藥物，如尼莫地平、硝苯地平和尼卡地平等，其作用機制是減少心肌與血管平滑肌細胞膜當(dāng)中鈣離子通道的面積，從而能夠阻止細胞外周鈣離子的內(nèi)流[28]。然而，這些高血壓藥物大都毒副作用大，對肝臟造成了極大的損傷。而抗高血壓肽是天然物質(zhì)，毒副作用小，是新型鈣離子拮抗劑的研究方向?？垢哐獕弘?，即ACE 抑制肽在抑制ACE、促進血管緩激肽的活性、誘導(dǎo)內(nèi)源性NO 生成的同時，也阻滯鈣離子通道，最終實現(xiàn)調(diào)節(jié)血壓的功能[29-30]。

抗高血壓肽阻滯鈣離子通道的機制可能與市場所售藥物的機制相同。血壓的調(diào)節(jié)與Ca2+Na+K+的離子平衡有關(guān)，而這些離子都受到一些基因的調(diào)控[24]。對高血壓患者進行CYP3A5 基因多態(tài)性檢測分析，結(jié)果表明其基因多態(tài)性與氨氯地平的療效有關(guān)，可作為患者選用氨氯地平藥物的參考指標(biāo)[31]。因此推測，海洋源抗血壓生物活性肽可促進或抑制這類基因的轉(zhuǎn)錄，例如CYP3A5 基因。

3 海洋皂苷類化合物改善代謝綜合征的機制

皂苷是苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷類化合物，具有很好的生理活性[32]，通過振蕩可以在水溶液中形成持久的泡沫[33]。目前，海洋皂苷的研究主要集中于海參、海星等棘皮動物皂苷。海參皂苷是一類極性化合物，由苷元和寡糖鏈兩部分組成，含有5 個角甲基，苷元的3 位上有羥基取代，與糖通過β-O-糖苷鍵結(jié)合成苷[34]。海星皂苷是一種甾體皂苷，根據(jù)其結(jié)構(gòu)類型的不同，可分為硫酸酯甾體皂苷、多羥基甾體皂苷和環(huán)狀甾體皂苷[33]。通過給小鼠喂養(yǎng)皂苷后發(fā)現(xiàn)，其在一定程度上可降低血清膽固醇、脂肪、TG 含量，降低TC 水平，提高HDL-C 水平，即表明皂苷具有調(diào)節(jié)糖脂代謝的功能。第一種機制是皂苷抑制脂肪酶活性，從而減少胃腸道脂肪吸收，同時抑制脂肪合成，從而達到改善脂質(zhì)代謝的作用[33]。第二種機制是皂苷由于本身的物理特性，與膽固醇形成不溶性的復(fù)合物，從而使膽固醇很難被吸收利用。同時，這兩種機制又都與皂苷本身的分子結(jié)構(gòu)相關(guān)，即分子結(jié)構(gòu)影響著其抑制脂肪酶的活性高低與其本身的物理特性。

3.1 皂苷通過抑制脂肪酶活性調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

飲食中的主要脂類在被吸收之前，需要被水解以釋放脂肪酸和單?；视?，以便被腸上皮細胞進一步吸收，而脂肪酶正是這些作用的主體。研究表明，皂苷不僅在體外實驗中，而且在體內(nèi)實驗中也體現(xiàn)抑制胰腺脂肪酶作用，這表明了皂苷具有對抗脂代謝疾病的潛力[35]。并且，皂苷可以減輕肥胖小鼠的體重、減輕皮下、內(nèi)臟脂肪的聚集、改善肝臟組織中的脂肪沉積[36]。此外，為了更好地確認(rèn)皂苷是治療脂代謝紊亂的工具，需要了解皂苷的哪些化學(xué)結(jié)構(gòu)更有效地抑制脂肪酶的活性。對皂苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)與功效進行探究，或許將能清楚地了解海洋源皂苷類化合物的獨特之處。

3.2 皂苷通過與膽固醇、膽鹽結(jié)合形成難溶性復(fù)合物調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

不同的皂苷在抑制膽固醇吸收的活性上具有差異，同時皂苷的類型決定其對膽固醇吸收抑制的機制，即皂苷對膽固醇吸收的抑制是多途徑的，不是單一的。皂苷除了抑制脂肪酶活性以外，還可與膽固醇、膽鹽形成不溶性的復(fù)合物或是聚集體，從而使膽固醇和膽鹽不在人體內(nèi)被吸收，即排出體外，從而實現(xiàn)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的功能[35]。

4 結(jié)語

近年來，代謝綜合征嚴(yán)重威脅著人類的健康，并逐漸趨向低齡化。眾所周知，適度的運動對代謝綜合征有很好的調(diào)節(jié)作用，然而，因工作繁忙，許多人忽略了運動，只求助于一些保健品或藥物。海洋生物因生存在極端環(huán)境（高鹽、高壓），具有眾多分子結(jié)構(gòu)獨特的生物活性物質(zhì)，如海洋多糖、海洋生物活性肽和皂苷類化合物等，而具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、免疫調(diào)節(jié)、抗高血壓與抗肥胖等功能。利用海洋生物活性物質(zhì)開發(fā)功能食品具有巨大的潛力。