翟志芳，李雨林，孫愛蘭，魏亞楓，王珍，李巖

（國家市場監(jiān)督管理總局食品審評中心，北京，100070）

0 引 言

2015年10月1日起施行的《中華人民共和國食品安全法》（以下簡稱《食安法》），把嬰幼兒配方乳粉列入特殊食品，規(guī)定國家對特殊食品實行嚴格監(jiān)督管理，要求嬰幼兒配方乳粉的產品配方按注冊制管理[1]。為嚴格嬰幼兒配方乳粉的產品配方注冊管理，依據(jù)《食安法》，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《嬰幼兒配方乳粉產品配方注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第26號，以下簡稱《注冊管理辦法》），自2016年10月1日起施行。

在嬰幼兒配方乳粉產品配方注冊審評過程中，現(xiàn)場核查是極為重要的一個環(huán)節(jié)。《注冊管理辦法》中明確規(guī)定，根據(jù)實際需要應對申請人的研發(fā)能力、生產能力、檢驗能力等情況開展現(xiàn)場核查及抽樣檢驗[2]。2016年10月29日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《注冊管理辦法》相關配套文件《嬰幼兒配方乳粉產品配方注冊現(xiàn)場核查要點及判斷原則（試行）》及其解讀，規(guī)定了對申請人生產能力、檢驗能力、研發(fā)能力、樣品試制等4方面18個核查項目的具體要求，明確了現(xiàn)場核查的核查內容、判斷標準、核查結論及判斷原則。2020年11月26日，國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布了《特殊食品注冊現(xiàn)場核查工作規(guī)程（暫行）》，進一步明確了包括嬰幼兒配方乳粉產品配方在內的特殊食品注冊現(xiàn)場核查的組織、實施及管理等方面的具體規(guī)定。

嬰幼兒配方乳粉產品配方注冊現(xiàn)場核查與食品生產許可現(xiàn)場核查、嬰幼兒配方乳粉生產企業(yè)體系檢查的側重點不同，重點核查申請人提交的產品配方注冊申請材料的真實性，以及與實際研發(fā)情況、試制情況及原始數(shù)據(jù)的一致性，并核查能夠保障產品配方科學性、安全性的相關研發(fā)能力、生產能力、檢驗能力[3]。本文對2017-2019年間歷次嬰幼兒配方乳粉產品配方注冊現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)的問題進行匯總分析，并提出相關建議，以期對申請人的注冊申請及現(xiàn)場核查的組織實施有一定的借鑒作用。

1 注冊現(xiàn)場核查中的常見問題

梳理2017-2019年間完成的注冊現(xiàn)場核查情況，申請人出現(xiàn)的問題在研發(fā)能力、樣品試制，以及生產能力與檢驗能力4個方面均有涉及。對境內申請人出現(xiàn)的問題進行分類匯總，具體分析如下。

1.1 研發(fā)能力

研發(fā)能力是嬰幼兒配方乳粉生產企業(yè)最為關注的能力之一。現(xiàn)場核查中研發(fā)能力方面主要核查研發(fā)機構的設置、人員資質及研發(fā)管理制度的建立情況。對于新申請企業(yè)，注冊申請材料中要求提交研發(fā)能力證明材料，包括產品營養(yǎng)素設計值和（或）標簽值的確定依據(jù)、原料相關營養(yǎng)數(shù)據(jù)研究、營養(yǎng)素在生產過程中和貨架期衰減研究、營養(yǎng)素設計值和（或）標簽值檢測偏差范圍研究，以及配方組成選擇依據(jù)和用量設計值、配方驗證糾偏過程與結果、產品企業(yè)內控標準的確定等，相關研發(fā)資料、原始記錄等與注冊申請材料的一致性也是研發(fā)能力核查的重點。現(xiàn)場核查中研發(fā)能力相關問題主要集中在以下方面。

1.1.1 研發(fā)技術能力有欠缺

生產企業(yè)配方研發(fā)工作不完善，配方調整、風險防控等技術能力有欠缺，配方的科學性與安全性研究不足。例如貨架期衰減研究中部分項目的檢測結果有明顯衰減，未進行原因分析并采取進一步糾偏措施；未對生產過程衰減或貨架期衰減研究中出現(xiàn)的異常數(shù)據(jù)進行有效分析等。

1.1.2 研發(fā)管理制度不全面或執(zhí)行有欠缺

例如研發(fā)機構職責不夠清晰明確；未制定全面的配方管理、工藝調整等制度文件；加速或長期穩(wěn)定性實驗未嚴格按規(guī)定的試驗條件或取樣時間點進行等。此外，從已開展的注冊現(xiàn)場核查中可以發(fā)現(xiàn)，自配方注冊制實施以來，境內申請人已逐漸開始注重研發(fā)能力的提升，但與境外大型企業(yè)集團相比仍有待進一步加強。境內集團公司大多集中設立研發(fā)機構，以集團研發(fā)的形式指導下屬生產企業(yè)的配方研發(fā)工作；各生產企業(yè)設有獨立的研發(fā)部門，大多規(guī)模較小，一般承擔承接集團研發(fā)、協(xié)調配方生產、跟蹤工藝調整及風險防控等工作。研發(fā)設備大多與生產、檢驗等設備共用，少數(shù)企業(yè)擁有獨立的小試、中試生產設備，而實際應用小試、中試設備開展產品研發(fā)的企業(yè)并不多見。

1.2 樣品試制

三批次商業(yè)化試生產是申請配方注冊的必須條件，是申請人按照所申請的配方在商業(yè)化生產線上能夠生產出質量穩(wěn)定均一的合格產品的有力證明，也是注冊現(xiàn)場核查的核心內容?，F(xiàn)場核查中重點核查申請人在三批次試生產中所使用的原輔料、配方、工藝等是否與申請材料一致，試制產品的研發(fā)、生產、檢驗環(huán)節(jié)相關原始記錄是否完整可追溯并與申請材料一致，相關設備、人員等是否滿足試生產要求。樣品試制方面的問題主要集中在以下方面。

1.2.1 人員培訓不全面或不到位

參與樣品試制的人員培訓不全面或不到位，例如未進行培訓效果的考核、培訓記錄不規(guī)范、實際生產中未按培訓要求操作等。

1.2.2 樣品試制過程管理制度執(zhí)行不到位

例如樣品試制相關設備未按規(guī)定進行必要的校準、保養(yǎng)或維護；動態(tài)生產部分操作或記錄未嚴格按作業(yè)指導書或操作規(guī)程進行等。

1.2.3 批生產記錄內容不全面

例如稱量復核記錄不完善；未進行物料平衡核算或物料平衡率不符合要求但未進行原因分析；未對清場工序、廢粉處理、過程取樣等進行記錄或記錄不全面，不利于追溯；紙質記錄與電子記錄不一致等。

1.2.4 原輔料、原始記錄等與注冊申請材料不完全一致

試制配方使用的原輔料或配方研發(fā)、試制、檢驗等原始記錄與申請材料不完全一致，例如使用的復合配料或復配食品添加劑的組成與申請配方不一致；提交的大宗原料本底檢測、加速或長期穩(wěn)定性試驗、工藝驗證中樣品均勻性分析、工藝穩(wěn)定性分析等研發(fā)材料的部分原始記錄缺失，個別項目的檢測數(shù)據(jù)與申請材料不一致；試生產中個別原輔料的投料量與申請配方不一致；試制設備的實際運行參數(shù)或控制參數(shù)與申請材料不一致；試制樣品檢驗的原始記錄與申請材料中部分數(shù)據(jù)不一致，部分項目實際使用的檢驗方法與申請材料不一致等。

1.3 生產能力

生產能力也是嬰幼兒配方乳粉生產企業(yè)較為關注的能力之一。注冊現(xiàn)場核查中生產能力方面主要核查申請人的生產車間、生產布局、質量管理體系、生產資質、過程控制和工藝文件、關鍵控制點、原輔料采購情況等內容，重點關注生產過程的管理及生產條件與申請材料的一致性。近幾年國內監(jiān)管力度不斷加強，境內申請人大多經歷過多次體系檢查，生產條件和設備設施都有顯著改善，注冊現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)的硬件方面的問題較少，生產能力相關問題主要集中在以下方面。

1.3.1 生產車間和生產布局有欠缺

問題多存在于進行過老車間改造的申請人中，例如生產車間的輔助設施，如倉庫、空調間、制水間等布局有欠缺；按生產流程、操作需要和清潔度要求的有效隔離存在偏差，如物料從低清潔區(qū)進入高清潔區(qū)的通道未設置清潔除塵區(qū)，不同清潔度要求的工序設備共處同一區(qū)域，不同清潔度要求的區(qū)域局部直接連通等，均存在交叉污染的風險，可能對配方的安全性產生影響。

1.3.2 過程控制和工藝文件不完善或執(zhí)行有欠缺

生產過程質量管理文件以及相應的作業(yè)指導書、操作規(guī)程不完善，或管理文件的執(zhí)行有欠缺，例如對清場工序、生產過程中異常情況的處置等規(guī)定不具體，不同管理制度對相同工序或指標的規(guī)定不一致，稱量、投料、清場、CIP清洗、廢粉處理等工序或其原始記錄未按相應的規(guī)定操作或記錄等。

1.3.3 原輔料質量標準和入廠驗收過程不完善

例如對于有國標的原輔料，企業(yè)內控標準不能完全符合國標，部分項目缺項或與國標指標不一致；原輔料入廠驗收時未按規(guī)定的驗收程序或標準對所采購的原輔料進行有效查驗，如驗收標準不完善，入廠檢驗時采用的檢驗方法不是該原輔料執(zhí)行標準中規(guī)定的檢驗方法，供應商原輔料檢驗報告中未包含驗收標準中的部分指標且企業(yè)未進行進一步查驗等。

1.4 檢驗能力

《食品安全法》及《嬰幼兒配方乳粉生產許可審查細則》中規(guī)定嬰幼兒配方乳粉生產企業(yè)應對生產的嬰幼兒配方乳粉成品進行逐批全項目出廠檢驗，現(xiàn)場核查中檢驗能力方面主要核查申請人是否具有能夠實施逐批全項目檢驗的儀器、設備、人員，是否具有產品質量檢驗制度和檢驗設備管理制度并能有效執(zhí)行，實驗室布局是否合理等內容。近年來不少境內申請人在構建全項目檢驗能力方面投入了大量的人力、物力和財力，這也使得境內生產企業(yè)的檢驗能力有了大幅度提升?，F(xiàn)場核查中檢驗能力相關的問題主要集中在以下方面。

1.4.1 實驗室布局有欠缺

例如滅菌間、廢棄物處理間、實驗用水制備間等緊密相鄰，存在安全隱患或有交叉污染的風險。

1.4.2 全項目檢驗能力不足

例如部分檢驗項目委托外檢，不具備自行檢驗能力；日常檢驗能力驗證中對偏差較大的項目未進行分析處理；部分檢驗人員的任職資格不符合《嬰幼兒配方乳粉生產許可審查細則》的相關要求，不能確定是否滿足檢驗要求；現(xiàn)場加標考核，部分項目回收率不符合要求等。

1.4.3 檢驗管理制度執(zhí)行有欠缺。

例如標準品未按規(guī)定的儲存條件儲存；檢驗原始記錄不規(guī)范，部分關鍵信息記錄不全，不能復現(xiàn)檢驗全過程等。

此外，對于境外申請人，在已開展的境外現(xiàn)場核查中，部分申請人存在與境內申請人類似的問題，如管理制度不完善或執(zhí)行不到位、現(xiàn)場文件或原始記錄與申請材料不一致等。另外，境外核查中還發(fā)現(xiàn)部分境外申請人的生產條件與我國相關法規(guī)標準的要求不完全一致，包括生產車間布局、環(huán)境條件控制、原輔料管理、物料儲存等方面。

2 改進建議

2.1 生產企業(yè)進一步加強制度建設和人員管理

對于申請人，在注重硬件設施配置提升的同時，也要注重制度建設、管理體系、人員素質等軟實力的提升。從現(xiàn)場核查中出現(xiàn)的問題可以看出，很多問題的原因都源于制度不完善、執(zhí)行不到位、管理有漏洞、人員業(yè)務素質尚待提高等，這些問題若不加以重視，對產品質量安全會產生直接或間接的影響，也在很大程度上影響著企業(yè)的長遠發(fā)展。另外現(xiàn)場核查中還常出現(xiàn)一些細節(jié)的問題，均與申請人在準備注冊申請材料時不夠認真細致有關，這些細節(jié)問題在某些情況下可能會直接影響現(xiàn)場核查或者資料審評的結論，值得申請人加以重視。

2.2 核查人員能力進一步提升

對于參加注冊現(xiàn)場核查的核查人員，在核查工作中應注重核查內容重點突出、核查要點無遺漏、核查尺度保持一致。注冊現(xiàn)場核查是技術審評的一個環(huán)節(jié)，在有限的核查時間內，應結合核查要點，重點圍繞申請材料的真實性、一致性，資料審評中發(fā)現(xiàn)的疑點，以及申請人為實現(xiàn)所申請的配方應具備的研發(fā)能力、生產能力、檢驗能力進行核查，同時注意問題判定尺度的一致性。對于境外核查中發(fā)現(xiàn)的問題，在我國法規(guī)標準的框架下，應結合國外法規(guī)體系、管理模式、文化差異等因素及現(xiàn)場實際情況進行綜合判定。根據(jù)《特殊食品注冊現(xiàn)場核查工作規(guī)程（暫行）》的有關規(guī)定，參加注冊現(xiàn)場核查的核查人員從特殊食品核查員庫中隨機抽取[4]。因此，核查人員應進一步加強核查要點、判定原則、工作規(guī)范等方面的學習和培訓，有關部門也應進一步優(yōu)化核查人員的選用及管理制度，以保證現(xiàn)場核查的質量、效率及公平公正。

2.3 管理部門配套文件及時跟進

對于管理部門，建議及時更新現(xiàn)場核查要點、判定原則等配套文件，以使其更加具有指導性和實用性?，F(xiàn)行《嬰幼兒配方乳粉產品配方注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則（試行）》為2016年10月發(fā)布，至今已有近五年的時間。隨著配方注冊工作的不斷推進和現(xiàn)場核查工作的持續(xù)開展，現(xiàn)行文件已暴露出一些問題，一定程度上制約了其在現(xiàn)場核查工作中的實際應用。目前嬰幼兒配方食品新修訂的食品安全國家標準（GB 10765-2021、GB 10766-2021、GB 10767-2021）已經發(fā)布，建議管理部門結合目前出現(xiàn)的新形勢新情況，及時總結已積累的實踐經驗，積極研究相關配套文件的修訂，如鑒于動態(tài)生產是現(xiàn)場核查的重要環(huán)節(jié)，考慮制定專門針對動態(tài)生產的核查要點等，并適時予以發(fā)布，以進一步促進現(xiàn)場核查工作的順利開展，進而保障配方注冊制度的有序實施，保障我國嬰幼兒舌尖上的安全。