許志營，沈鋒，孫經(jīng)建，周飛國

（上海東方肝膽外科醫(yī)院/海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院，上海 201805，1.肝外四科，2.肝外六科）

門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）是原發(fā)性肝癌（以下簡稱肝癌）肝切除術(shù)后少見的并發(fā)癥，術(shù)后早期發(fā)生者可致急性肝損傷，肝功能急劇惡化，病死率高[1-2]。對(duì)于肝癌切除術(shù)后發(fā)生與PVT相關(guān)的肝組織壞死則報(bào)道尚少[3]。本研究回顧性分析8 例肝癌切除術(shù)后發(fā)生門靜脈血栓相關(guān)性肝壞死的臨床資料，為進(jìn)一步研究其發(fā)生機(jī)制及早期診治提供借鑒。

1 資料和方法

回顧性分析上海東方肝膽外科醫(yī)院2018年11月至2019年10月8例肝癌切除術(shù)后發(fā)生門靜脈血栓相關(guān)性肝壞死患者的臨床資料，主要包括患者的一般資料、肝功能Child-pugh分級(jí)、臨床表現(xiàn)，手術(shù)方式（具體手術(shù)切除方式、是否行肝門阻斷、肝門阻斷時(shí)間等）、實(shí)驗(yàn)室檢查、B超及肝臟增強(qiáng)CT檢查結(jié)果、臨床治療及預(yù)后情況等。肝臟壞死的診斷以增強(qiáng)CT檢查證實(shí)。8例患者臨床資料詳見表1、2。

2 結(jié)果

肝癌切除術(shù)后發(fā)生肝壞死的8例患者中，男7例，女1例。年齡55～71歲，中位年齡為62.1歲。均有乙型病毒性肝炎病史。術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)均為A級(jí)。凝血功能指標(biāo)均在正常范圍。合并肝硬化7例。術(shù)前影像學(xué)均無門靜脈血栓表現(xiàn)。

8例患者中，3例行右肝腫瘤切除+脾切斷流術(shù)，2 例行右肝腫瘤切除+門脈癌栓取出術(shù)，2 例行右肝腫瘤切除術(shù)，1例行中肝腫瘤切除術(shù)。6例術(shù)中行肝門阻斷，其中5例肝門阻斷兩次及以上，平均阻斷時(shí)間為33.5 min。7例術(shù)中予以輸血。

發(fā)生肝壞死及PVT患者的確診時(shí)間為術(shù)后4～7 d內(nèi)6例，術(shù)后9 d 1例，術(shù)后11 d 1例。初發(fā)為急性肝損傷表現(xiàn)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和乳酸脫氫酶（LDH）在短時(shí)間內(nèi)急劇升高，凝血功能指標(biāo)異常改變，膽紅素升高，血氨早期正常。早期無明顯臨床癥狀，可伴有輕度嗜睡或煩躁，均無中等度以上發(fā)熱、腹痛、腹瀉等。

8例患者肝臟增強(qiáng)CT檢查均顯示肝臟組織有壞死改變，其中廣泛性壞死6例，局限性壞死2例，顯示PVT 5 例，肝臟壞死的發(fā)生部位與血栓形成的門靜脈支血供區(qū)域并非完全相關(guān)（圖1～3）。超聲檢查5例，均未顯示肝臟組織壞死改變，顯示PVT 4例，2例相應(yīng)門脈未見血流信號(hào)，2例相應(yīng)門靜脈血流信號(hào)充盈缺損。除門靜脈主干及左右主支以外的門靜脈分支均未見血栓影像。

8 例患者中，5 例術(shù)后應(yīng)用止血藥（包括酚磺乙胺、止血環(huán)酸、尖吻蝮蛇血凝酶等）1～2 d，3 例術(shù)后未用止血藥。8 例患者中，7 例均予以抗凝、改善微循環(huán)等治療，5 例存活，2 例肝功能繼續(xù)惡化，分別在術(shù)后第9天、第19天死亡。另1例患者病情較輕，予以低分子右旋糖酐、改善微循環(huán)等治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

PVT是指發(fā)生在門靜脈及其分支血管的血栓，并可延及脾靜脈、腸系膜上靜脈或腸系膜下靜脈，是一種臨床上較為常見的血管性疾病。肝癌切除術(shù)后早期并發(fā)PVT則較為少見。國內(nèi)兩項(xiàng)研究報(bào)道其發(fā)生率為0.40%～2.05%[1-2]。國外的研究報(bào)道為2.1%～9.1%[3-4]。該并發(fā)癥一旦發(fā)生，可迅速導(dǎo)致急性肝損傷，病重者多在術(shù)后兩周內(nèi)死亡，病死率高，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。

肝癌切除術(shù)后PVT形成的原因復(fù)雜，可能是多因素綜合作用的結(jié)果。一般認(rèn)為，引起PVT的主要原因?yàn)檠簞?dòng)力學(xué)改變?nèi)缪骶徛?、門靜脈血管內(nèi)皮損傷、血液的高凝狀態(tài)等。肝癌患者多有乙型肝炎病史，且伴有肝硬化，常存在不同程度的肝功能損害，肝臟合成及清除能力下降，血液呈高凝狀態(tài)[5]。肝硬化伴有門靜脈高壓亦較常見，引起門靜脈血流緩慢，血液瘀滯。手術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)、手術(shù)過程中肝門血流阻斷[6]等均可引起血管內(nèi)皮損傷及凝血功能紊亂。這些致病因素相互關(guān)聯(lián)，常共同產(chǎn)生作用[7-8]，故肝癌切除術(shù)后均有發(fā)生門靜脈血栓的可能。

肝癌切除術(shù)后急性PVT多在術(shù)后1 周內(nèi)發(fā)生，患者通常無特異性癥狀和體征，臨床可有急性腹痛、惡心、發(fā)熱等表現(xiàn)，部分患者可無癥狀[3，7]。血栓涉及腸系膜靜脈時(shí)則腹痛較明顯，并可伴有血便[9]。本組8例患者中于術(shù)后1周內(nèi)發(fā)生門靜脈血栓相關(guān)性肝壞死6 例，術(shù)后第9 天、11 天各發(fā)生1 例，臨床上僅表現(xiàn)有輕度嗜睡或煩躁，以及低熱。這些臨床表現(xiàn)又常因手術(shù)的干擾易于混淆。本資料顯示特征性的初發(fā)表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和乳酸脫氫酶（LDH）在短時(shí)間內(nèi)急劇升高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）可達(dá)到正常值的10倍以上，凝血功能異常，早期無明顯的膽紅素升高現(xiàn)象，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[1-2，7]。但也有肝切除術(shù)后早期ALT升高不明顯，以增強(qiáng)CT為主要診斷依據(jù)的報(bào)道[4]。肝癌切除術(shù)后肝功能平穩(wěn)或好轉(zhuǎn)過程中突然發(fā)生的急劇惡化，高度提示PVT形成可能，此時(shí)應(yīng)不失時(shí)機(jī)地做進(jìn)一步影像學(xué)檢查。目前臨床上常采用B超和CT，B超因無創(chuàng)、便捷而常作為術(shù)后檢查的首選方法。但由于上腹部切口的影響、術(shù)后腸道脹氣及操作者經(jīng)驗(yàn)等因素，其功效常受到影響。增強(qiáng)CT檢查門靜脈血栓的敏感性和特異性高，可達(dá)到100%，優(yōu)于B超[3-4，7]。文獻(xiàn)報(bào)道所觀察到的PVT位于門靜脈主干和（或）其主要分支[1，6，10]，本研究的PVT影像學(xué)表現(xiàn)與之相似，但同時(shí)注意到在門靜脈主支和（或）主要分支以下的較小分支內(nèi)均未見血栓影像。

表1 8例肝臟增強(qiáng)CT證實(shí)的原發(fā)性肝癌切除術(shù)后血栓相關(guān)性肝壞死患者的一般臨床資料

表2 8例肝臟增強(qiáng)CT證實(shí)的原發(fā)性肝癌切除術(shù)后門靜脈血栓相關(guān)性肝壞死患者的輔助檢查結(jié)果

肝癌切除術(shù)后早期快速的PVT形成必然會(huì)引起肝臟組織的缺血性損傷，導(dǎo)致肝功能損害，對(duì)于同時(shí)可能存在的肝臟組織結(jié)構(gòu)的病理變化而引起的影像學(xué)改變，相關(guān)的研究少有涉及。Kuboki等[3]研究報(bào)道肝切除術(shù)后發(fā)生PVT的25例患者中8例（32%）合并有肝壞死，其中2例因肝衰竭死亡，但未做更多的描述。本研究中8例患者的肝臟增強(qiáng)CT均顯示肝臟廣泛性壞死或局限性壞死，其中5例顯示有PVT。B超檢查5 例，盡管其中4 例顯示有PVT，但均未能顯示肝臟組織壞死改變。表明B超難以發(fā)現(xiàn)肝臟缺血壞死灶，增強(qiáng)CT對(duì)肝缺血性損傷壞死具有較高的敏感性和特異性。本研究還發(fā)現(xiàn)，門靜脈血管內(nèi)無血栓形成的，其供血區(qū)域可發(fā)生肝臟組織壞死；而門靜脈有血栓形成的，其供血區(qū)域可無肝臟組織壞死發(fā)生，提示肝臟壞死的發(fā)生部位與影像顯示血栓形成的門靜脈支血供區(qū)域并非完全相關(guān)（圖1～3），有其他因素存在的可能。從PVT的成因分析來看，在PVT的形成過程中，整個(gè)肝臟門靜脈系從其主干延伸到較小分支以至微循環(huán)，均應(yīng)處于血栓動(dòng)態(tài)形成的病理狀態(tài)中，初始階段則必然有大量的微血栓形成[11]。廣泛形成的微小血栓可引起肝臟微循環(huán)障礙，亦可同時(shí)在較大血管內(nèi)凝聚，形成血栓并可堵塞血流，這兩方面的因素均可導(dǎo)致肝臟組織的缺血壞死，急性肝功能損傷。在影像學(xué)方面，則表現(xiàn)為門靜脈血栓形成和肝壞死。肝癌切除術(shù)后出現(xiàn)肝臟壞死，在排除手術(shù)所致肝缺血損傷因素外，應(yīng)考慮是肝癌術(shù)后早期PVT的一種表現(xiàn)形式，門靜脈主干及其較大分支內(nèi)的血栓則可能是PVT的表現(xiàn)形式之一。門靜脈較小分支內(nèi)的血栓未能顯示，是否與血栓體積微小，或與影像學(xué)檢測技術(shù)的欠缺等有關(guān)，在這方面需做進(jìn)一步的研究探索。

圖1 患者右肝腫瘤切除+門脈主干癌栓取出術(shù)后第7天增強(qiáng)CT顯示左肝多發(fā)壞死，門靜脈血管未見異常。

圖2 患者右肝腫瘤切除術(shù)后第9天增強(qiáng)CT顯示肝內(nèi)廣泛多發(fā)壞死，血栓僅位于門靜脈右支。

圖3 患者右肝腫瘤切除+脾切斷流術(shù)后第6天增強(qiáng)CT顯示肝左外葉局限壞死，血栓位于門靜脈右支及矢狀部、脾靜脈。

肝癌切除術(shù)后與門靜脈血栓相關(guān)的肝壞死病勢兇險(xiǎn)，在發(fā)病初期無特異性癥狀和體征。因此，在肝癌切除術(shù)后1 周內(nèi)應(yīng)密切監(jiān)測肝功能和凝血功能指標(biāo)的變化，B超監(jiān)測門靜脈系及其血流，并應(yīng)規(guī)范定時(shí)做增強(qiáng)CT檢查。尤其在肝功能突發(fā)劇變時(shí)，應(yīng)考慮到該病癥的可能，即刻做增強(qiáng)CT，有助于PVT及肝壞死的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷。如增強(qiáng)CT顯示有肝臟壞死表現(xiàn)，即使CT或B超未顯示門靜脈血栓，亦應(yīng)以PVT診治，及時(shí)采取抗凝等治療措施。

PVT發(fā)生后，應(yīng)用抗凝藥物是最常用的治療方法，能起到防止血栓形成和傳播以及腸缺血損傷、挽救患者生命的作用，效果明顯，早期應(yīng)用則效果更佳，且無明顯的副作用[1-2，4，7，10]。對(duì)于肝癌切除術(shù)后早期發(fā)生伴有或不伴有PVT的肝壞死，從臨床分析后考慮其發(fā)生與門靜脈系（包括肝臟微循環(huán)）血栓形成密切相關(guān)，是PVT的特殊表現(xiàn)形式，故予以抗凝等治療。本研究采用低分子那屈肝素鈣注射液皮下注射，用量依據(jù)患者的體重范圍進(jìn)行調(diào)節(jié)，直至肝功能明顯好轉(zhuǎn)，并輔以改善微循環(huán)等治療，獲得較好療效。8例患者中5例經(jīng)抗凝治療后病情緩解，肝功能好轉(zhuǎn)，其中1例出院后繼續(xù)服用拜阿司匹林，1個(gè)月后肝臟增強(qiáng)CT顯示肝臟廣泛多發(fā)壞死灶較前縮小，血栓未進(jìn)一步擴(kuò)大（圖4）。由于肝癌切除術(shù)后患者為PVT形成的高風(fēng)險(xiǎn)人群，一旦術(shù)后早期發(fā)生PVT和（或）肝壞死，均可導(dǎo)致急性肝損傷，威脅生命，預(yù)后差。為避免PVT及肝壞死的發(fā)生，對(duì)術(shù)后1～2 d無出血表現(xiàn)的患者適當(dāng)應(yīng)用抗凝藥物，以降低其發(fā)生概率。Yamashita等[10]的研究表明，肝癌切除術(shù)后早期應(yīng)用低分子肝素能夠預(yù)防PVT的發(fā)生，且無不良反應(yīng)，值得臨床醫(yī)師借鑒。此外，盡量縮短手術(shù)時(shí)間，術(shù)中盡量不阻斷肝門，術(shù)后不用促凝藥物等，也是臨床工作中有助于預(yù)防PVT的重要環(huán)節(jié)[4，6]。

圖4 術(shù)后復(fù)查增強(qiáng)CT

治療PVT的其他方法有手術(shù)取栓、介入溶栓等。手術(shù)取栓在術(shù)后早期實(shí)施效果較好，隨時(shí)間延遲血栓可能機(jī)化，并可與血管壁粘連固定，取栓困難。Kuboki等[3]建議術(shù)后5 d內(nèi)施行門靜脈血栓切除術(shù)為最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，6 d后則應(yīng)放棄手術(shù)，立即采用抗凝治療。肝癌切除術(shù)后患者一旦發(fā)生PVT并發(fā)肝壞死，由于肝功能損傷嚴(yán)重，凝血功能障礙，以及手術(shù)創(chuàng)傷的影響等，可能無法耐受血栓切除術(shù)。此時(shí)可考慮采用介入溶栓或機(jī)械性碎栓加溶栓、球囊擴(kuò)張、血管支架置入等治療措施[2，12]。

總之，PVT的形成與門靜脈血流緩慢、高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷，以及手術(shù)等因素有關(guān)，肝癌切除術(shù)后早期均有形成PVT及肝壞死的可能，且多在術(shù)后1周左右發(fā)生。術(shù)后早期肝功能突然惡化，ALT和LDH在短時(shí)間內(nèi)急劇升高、凝血功能異常時(shí)應(yīng)高度警惕PVT及肝壞死。肝癌切除術(shù)后早期發(fā)生的肝壞死與門靜脈血栓形成密切相關(guān)，是PVT的一種表現(xiàn)形式。及時(shí)行肝臟增強(qiáng)CT及B超檢查是早期診斷的關(guān)鍵，增強(qiáng)CT對(duì)肝癌切除術(shù)后門靜脈血栓相關(guān)性肝壞死具有高敏感性和特異性，如增強(qiáng)CT顯示有肝臟壞死表現(xiàn)，即使CT或B超未顯示門靜脈血栓，亦應(yīng)以PVT診治，及時(shí)采取抗凝等治療措施。早期予以抗凝、改善微循環(huán)治療，可獲得較好的治療效果。