李斌斌，孫鼎，何駿，楊小華，秦磊，錢海鑫

（蘇州大學附屬第一醫(yī)院 普外科，江蘇 蘇州 215006）

膽囊癌是消化道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率為（1.0～4.0）/10萬，位居消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第六位[1-3]。膽囊癌早期缺乏典型癥狀，具有進展快、惡性程度高、遠期預后不佳等臨床特點，5年生存率僅約10%～30%[4-6]。膽囊癌根治術是目前唯一可能治愈此疾病的外科術式，但遠期生存率仍不樂觀。因此，本研究回顧性分析2012 年1 月至2019 年9 月蘇州大學附屬第一醫(yī)院收治的158 例原發(fā)性膽囊患者的臨床及病理資料，旨在探討經(jīng)根治術治療的原發(fā)性膽囊癌患者遠期臨床療效和影響其預后的獨立危險因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

158例原發(fā)性膽囊癌，其中男57例，女101例，男女比例0.57:1；年齡30～84歲，平均（64.0±10.4）歲。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：（1）常規(guī)病理明確為原發(fā)性膽囊癌；（2）經(jīng)根治性手術治療的患者；（3）不伴有其他系統(tǒng)惡性腫瘤。

排除標準：（1）術前或術中進行其他方式的抗腫瘤治療；（2）臨床資料不完整或失訪的患者。

1.3 術前輔助檢查

實驗室檢查包括血常規(guī)、生化常規(guī)，腫瘤指標等；術前常規(guī)行B超，CT或MRI等影像學檢查明確診斷，必要時行PET-CT排除遠處轉(zhuǎn)移。

1.4 手術方式

依據(jù)術前CT或MRI等相關輔助檢查結(jié)果判斷術前分期和制定手術方案。術中根據(jù)探查結(jié)果和快速病理進一步明確分期，不同的分期實施相應的根治性手術。Tis和T1a期患者行腹腔鏡或開腹膽囊切除術；T1b～T3期患者需根據(jù)不同情況行膽囊切除術+常規(guī)或擴大淋巴結(jié)清掃+肝切除術（楔形或IVb+V段，甚至半肝及以上）；T4期患者常需在膽囊癌根治術的基礎上聯(lián)合周圍臟器切除（包括右半結(jié)腸切除、胃大部切除術、甚至肝胰十二指腸切除術等）。常規(guī)淋巴結(jié)清掃范圍：膽囊頸部、膽總管、門靜脈及肝固有動脈處淋巴結(jié)；擴大淋巴結(jié)清掃范圍：常規(guī)淋巴結(jié)清掃范圍+肝總動脈、胰頭后上區(qū)域等更遠處淋巴結(jié)。

1.5 病理學診斷標準

根據(jù)WHO 2010 年發(fā)布的定義進行病理診斷分類[7]，TNM分期采用美國癌癥聯(lián)合會第8版AJCC分期[8]。

1.6 分析指標

分析患者臨床表現(xiàn)，術前影像學和實驗室檢查結(jié)果、手術情況、病理資料、隨訪及生存時間。將人口學特征（性別、年齡）、基礎疾病（高血壓病、糖尿病）、術前總膽紅素、病理資料（腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤位置、病理類型、分化程度、肝臟侵犯、神經(jīng)侵犯、脈管侵犯、切緣情況、浸潤深度、N分期）、術后輔助化療納入單因素和多因素分析。

1.7 隨訪方式

采用門診和電話相結(jié)合的方式進行隨訪，術后每3～6 個月隨訪1 次，以死亡為終點，記錄患者術后生存時間，隨訪時間截止至2020年9月1日。

1.8 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行研究分析。符合正態(tài)分布的計量類資料以（±s）表示，偏態(tài)分布的計量資料以M（范圍）表示，計數(shù)類資料以百分比表示。應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線計算生存率，單因素生存分析用Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox回歸模型。P＜0.05代表差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床表現(xiàn)

158 例原發(fā)性膽囊癌患者，其中19 例為意外膽囊癌。臨床表現(xiàn)：右上腹疼痛102 例，腹脹、惡心、嘔吐32例，納差、乏力、消瘦26例，皮膚黃染8例，發(fā)熱11例，無癥狀者36例。合并癥：膽囊結(jié)石58例，膽囊息肉32例，肝內(nèi)外膽管結(jié)石2例，高血壓病68例，糖尿病23例。

2.2 影像學和實驗室檢查結(jié)果

術前腫瘤標志物聯(lián)合影像學檢查是目前主要的診斷方式。本組中，腹部B超、CT、MRI檢查診斷率依次為67.38%（95/141）、86.21%（100/116）、61.53%（40/65）；此外CA199陽性率42.73%（50/117），CEA陽性率26.54%（30/113），CA125 陽性率20.35%（23/113）。

2.3 手術情況

158例患者均行膽囊癌根治手術，其中腹腔鏡手術26例，分別為腹腔鏡下膽囊切除術13例，腹腔鏡下膽囊癌根治術13例（楔形或IVb+V段肝切除）。另外132例行開腹膽囊癌根治術，依次為楔形或IVb+V段肝切除106 例，半肝及以上肝切除14 例，肝胰十二指腸切除3 例，聯(lián)合右半結(jié)腸+遠端胃切除1 例，聯(lián)合右半結(jié)腸切除5例，聯(lián)合遠端胃切除1例，聯(lián)合小腸及大網(wǎng)膜部分切除2例。

20例出現(xiàn)圍手術期相關并發(fā)癥，包括胸腹腔積液7例，肝功能不全6例，腹腔感染3例，膽漏2例，胰漏2例，圍手術期無死亡病例。中位淋巴結(jié)檢出數(shù)目3枚（0～17），中位陽性淋巴結(jié)數(shù)目1枚（1～6）。

2.4 病理學檢查結(jié)果

腺癌142 例（包括9 例乳頭狀腺癌，6 例絨毛狀腺癌，4例黏液腺癌、1例印戒細胞癌），腺鱗癌9例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌4例，鱗癌、肉瘤樣癌和癌肉瘤各1例。分化程度：17例高分化，84例中分化，50例低分化，另外7例分化程度不詳；腫瘤位置及部位：腹腔側(cè)75例，肝臟側(cè)83例；腫塊位于膽囊頸部13例、膽囊體部46例，膽囊底部99例；肝臟侵犯41例，神經(jīng)侵犯18 例，脈管侵犯8 例，65 例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。TMN分期：0期11例，I期25例，IIA期17例，IIB期21例，IIIA期15例，IIIB期48例，IVA期11例，IVB期10例。

2.5 隨訪情況

本組病例中位隨訪時間30.5（6.1～100.5）個月，生存時間30.1（5.0～100.4）個月。所有患者術后第1、2、3年累積生存率分別為86.6%、71.1%、60.9%（見圖1、2）。

圖1 158例根治性手術治療的膽囊癌患者總體生存曲線

2.6 影響預后的單因素分析

單因素分析結(jié)果表明：術前總膽紅素≥100 μmol/L、腫瘤大?。? cm、膽囊頸部腫瘤、非腺癌、腫瘤低分化、侵犯肝臟、侵犯神經(jīng)、切緣陽性、浸潤深度達T4期、N分期為N2期是影響膽囊癌預后的危險因素（P＜0.05），而女性、年齡≥65歲、存在基礎疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿。?、肝臟側(cè)腫瘤、侵犯脈管和術后接受輔助化療均不是影響預后的重要因素（見表1）。

2.7 影響預后的多因素分析

圖2 不同TMN分期膽囊癌患者生存曲線

多因素分析結(jié)果顯示：浸潤深度達T4 期、N分期為N2 期是影響膽囊癌預后的獨立危險因素（P＜0.05）（見表2）。

表1 158例原發(fā)性膽囊癌患者的單因素預后分析

續(xù)表1

3 討論

膽囊癌是高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，早期無特殊表現(xiàn)，當出現(xiàn)右上腹痛、腹脹，甚至皮膚及鞏膜黃染等膽道系統(tǒng)非特異性癥狀而就診時，往往提示疾病已處在進展期[4，9]。鑒于膽囊特殊的解剖位置，一旦發(fā)生惡變，易侵襲肝臟、十二指腸等周圍鄰近臟器或結(jié)構，最終造成極差的預后。

本研究Cox多因素回歸分析表明：浸潤深度達到T4期是影響膽囊癌預后的危險因素之一，這與國內(nèi)外研究結(jié)果相一致[10-11]。本組T4期患者行擴大根治術后，中位生存時間為9.6個月，遠低于其他各期。Chen等[12]回顧性臨床研究表明未手術的T4期膽囊癌中位生存時間僅2.3個月，而通過根治手術治療能顯著延長生存時間[12]（P=0.007）。由此可見，根治性外科手術是增加T4期膽囊癌生存時間的重要手段。為獲得R0切除，常需大范圍肝切除、聯(lián)合周圍臟器或肝胰十二指腸切除術（HPD）[13-14]。從Yamamoto等[15]研究可以看出HPD能有效延長T4期膽囊癌的中位生存時間。更應值得注意的是，歐洲另一項多中心的研究顯示31例晚期膽囊癌行HPD治療，術后3年總生存率可達到30%[16]。盡管既往文獻支持膽囊癌擴大根治術是T4M0 期膽囊癌的首選治療方案，且療效尚能接受，但此術式亦是一把雙刃劍。正如Kuipers等[13]所報道，晚期膽囊癌行擴大根治術圍手術期病死率和并發(fā)癥發(fā)生率分別為12%、58%。尤其對于HPD而言，本組3例T4期膽囊癌實施HPD，均出現(xiàn)手術并發(fā)癥，分別是2例胰漏，1例肝功能不全。Zhou等[17]報道397例HPD患者的術后圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率高達78.9%，胰漏占36.7%，肝功能不全占34.4%，本研究結(jié)果與其相近。筆者認為外科治療T4期膽囊癌，術前應評估全面、準備充分、謹慎手術，應以延長患者生存時間、提高生活質(zhì)量為首要目的。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導致膽囊癌預后變差的重要原因之一，本文研究結(jié)果顯示N分期為N2期是影響膽囊癌預后的獨立危險因素。國外學者同樣認為N2 期是造成膽囊癌短期內(nèi)復發(fā)、遠期預后不良的主要原因[18-19]。眾所周知，淋巴結(jié)清掃是確定N分期的前提，同時也是防止腫瘤復發(fā)所不可或缺的手術步驟。截至目前，有關淋巴結(jié)清掃的確切范圍還未達成共識。盡管許多文獻均提示胰頭后上淋巴結(jié)（13a組）是膽囊癌的前哨淋巴結(jié)，與預后生存情況有著緊密的聯(lián)系[20-21]。但和以往規(guī)定的淋巴結(jié)清掃范圍相比，包含13a組的擴大清掃能否有助于改善預后，至今尚未有定論[22-24]。本組61例擴大淋巴結(jié)清掃，主要集中在晚期膽囊癌，與常規(guī)清掃相比，未能提高總生存率。分析原因可能與兩組間腫瘤的生物學特征分布不均有關。相反，何紅瑩等[23]卻發(fā)現(xiàn)擴大淋巴結(jié)清掃有助于降低T3期膽囊腺癌復發(fā)率，延長無瘤生存時間。另外，全國多中心的病例對照研究證明擴大淋巴結(jié)清掃對提高T4期膽囊癌遠期生存率具有積極的作用[24]。除此之外，國內(nèi)研究還認為擴大淋巴結(jié)清掃能增加檢出的淋巴結(jié)數(shù)目[25]?；仡櫛狙芯堪l(fā)現(xiàn)：擴大淋巴結(jié)清掃可檢出淋巴結(jié)的中位數(shù)達8 枚，而行常規(guī)清掃檢出淋巴結(jié)的中位數(shù)則減少至2 枚，所以前者更符合指南的要求，有助于N分期。更有意義的是，國外專家通過分析4 577例膽囊癌病例后進一步得出淋巴結(jié)檢出數(shù)目≥6 枚是膽囊癌預后的保護性因素[26]。為此，筆者相信在熟練操作的前提下，擴大淋巴結(jié)清掃可檢出更多淋巴結(jié)，提高N分期的準確性，為后續(xù)的多學科綜合治療提供重要的理論依據(jù)。

表2 158例原發(fā)性膽囊癌患者的多因素預后分析

綜上所述，浸潤深度達到T4期，N分期為N2期是影響膽囊癌預后的獨立危險因素。外科治療晚期膽囊癌時，應術前全面評估，謹慎手術，以減少并發(fā)癥和提高遠期生存率為手術宗旨。在技術條件允許的情況下，擴大淋巴結(jié)清掃能增加淋巴結(jié)檢出數(shù)目，準確分期，有助于改善預后。但由于本研究樣本量少且為單中心回顧性研究，上述結(jié)論仍需前瞻性、多中心的臨床研究加以驗證。