陳 莉，汪治山

(重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院：1.神經(jīng)內(nèi)科；2.呼吸內(nèi)科，重慶 408400)

嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)是以外周血中嗜酸性粒細(xì)胞增多和組織中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要表現(xiàn)，累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病[1]。臨床少見(jiàn)，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道年發(fā)病率為(0.5～4.2)/100萬(wàn)，患病率為(10.7～13.0)/100萬(wàn)[2]。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床診斷較為困難。本院收治EGPA患者1例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，64歲，漢族，農(nóng)民。主因反復(fù)發(fā)作性左側(cè)肢體無(wú)力3 d于2018年6月5日收入本院神經(jīng)內(nèi)科。入院前3 d患者活動(dòng)中突發(fā)左側(cè)肢體無(wú)力，表現(xiàn)為左上肢可抬舉，力量較對(duì)側(cè)差，左手持握物不穩(wěn)，左下肢可站立及行走，但站立及行走不穩(wěn)，向左側(cè)歪斜，伴左側(cè)面部及肢體稍麻木，伴言語(yǔ)不清，持續(xù)時(shí)間約20 min后上述癥狀可完全緩解。此后上述癥狀反復(fù)發(fā)作，共發(fā)作5次。3年前因咳嗽、氣促于外院診斷為肺結(jié)核，抗結(jié)核治療8個(gè)月后復(fù)查正常。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、哮喘、慢性鼻竇炎等病史。否認(rèn)肝炎、傷寒等傳染病史。否認(rèn)過(guò)敏史。否認(rèn)吸煙、飲酒史，否認(rèn)家族中類似病史。入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏 70次/分，呼吸頻率 20次/分，血壓142/66 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清楚，查體合作。雙瞳孔等大形圓，直徑約3.0 mm，對(duì)光反射靈敏。雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕啰音。心界正常，心律齊，心音低鈍，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。全腹無(wú)壓痛、反跳痛、肌緊張等。雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：吐詞清晰，對(duì)答切題，語(yǔ)言流利，高級(jí)皮層功能正常，頸部血管聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。視力正常，雙眼球居中，各向活動(dòng)自如，無(wú)眼震，雙側(cè)面部感覺(jué)對(duì)稱存在，雙側(cè)額紋對(duì)稱，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱無(wú)變淺，示齒口角不歪，伸舌居中，四肢肌張力正常，四肢肌力5級(jí)，深淺感覺(jué)均正常，雙側(cè)腱反射對(duì)稱(++)，雙側(cè)Babinski征陰性，腦膜刺激征陰性。入院時(shí)頭顱CT檢查顱內(nèi)未見(jiàn)明顯異常；雙側(cè)上頜竇炎癥，見(jiàn)圖1。經(jīng)顱多普勒超聲、動(dòng)態(tài)腦電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、腹部彩色多普勒超聲(彩超)檢查均正常。頸動(dòng)脈彩超檢查雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成。心臟彩超檢查右房增大，三尖瓣中度反流繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(輕度)，左室舒張功能降低，射血分?jǐn)?shù)56.3%。胸片檢查雙肺散在感染，右上肺片塊影，不除外腫瘤性病變，建議進(jìn)一步檢查，見(jiàn)圖2。血常規(guī)檢查白細(xì)胞 3.66×109L-1(正常值：3.50×109～9.50×109L-1)，中性粒細(xì)胞25.70%(正常值：40.00%～75.00%)，淋巴細(xì)胞39.10%(正常值：20.00%～50.00%)，嗜酸性粒細(xì)胞19.90%(正常值：0.40%～8.00%)，嗜堿性粒細(xì)胞3.60%(正常值：0～1.00%)，紅細(xì)胞 3.12×1012L-1(正常值：4.3×1012～5.8×1012L-1)，血紅蛋白112 g/L(正常值：130～175 g/L)，血小板計(jì)數(shù)135×109L-1(正常值：125×109～350×109L-1)。凝血功能、D-二聚體、心肌酶譜、C 反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原、尿常規(guī)、大便常規(guī)及隱血、癌胚抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、細(xì)胞角蛋白、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原、前列腺特異性抗原、肝功能、腎功能、血脂、血糖、電解質(zhì)、甲狀腺功能、同型半胱氨酸、類風(fēng)濕因子、自身抗體譜、免疫功能監(jiān)測(cè)、血管炎及脈管炎抗體、結(jié)核抗體、乙型肝炎五項(xiàng)、丙型肝炎抗體、人類免疫缺陷病毒、梅毒檢查均正常?？怪行粤＜?xì)胞細(xì)胞質(zhì)抗體(ANCA)檢查pANCA陽(yáng)性，cANVA陰性。2018年6月6日頭顱磁共振成像(MRI)聯(lián)合擴(kuò)散加權(quán)成像檢查兩側(cè)側(cè)腦室體旁、半卵圓中心多發(fā)性腔隙性梗死、小缺血灶；雙側(cè)上頜竇炎癥，見(jiàn)圖3。2018年6月7日頭頸部CT血管造影(CTA)聯(lián)合CT灌注掃描(CTP)檢查雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段動(dòng)脈硬化性改變，CTP無(wú)明顯灌注異常，見(jiàn)圖4。胸部增強(qiáng)CT檢查雙肺慢性感染，以右肺上葉及下葉背段明顯，鄰近胸膜增厚、粘連，右肺上葉后段及左肺尖呈片塊影，腫瘤？建議隨訪或進(jìn)一步檢查，見(jiàn)圖5。肺功能檢查阻塞性通氣功能障礙，彌散受限。支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。呼出氣一氧化氮110 ppb(>12歲，≥50 ppb提示嗜酸氣道炎癥)。未進(jìn)行鼻旁竇CT檢查。未行骨髓穿刺檢查。入院診斷：短暫性腦缺血發(fā)作。給予氯吡格雷75 mg，每天1次，聯(lián)合阿司匹林腸溶片100 mg每天1次，雙聯(lián)抗血小板聚集，阿托伐他汀鈣片40 mg 每天1次，強(qiáng)化降脂及改善循環(huán)等治療。入院后24 h內(nèi)再發(fā)2次類似癥狀，持續(xù)10～20 min自行緩解。入院第3天患者再次突發(fā)左側(cè)肢體無(wú)力，程度較前減輕，伴言語(yǔ)不清，持續(xù)幾分鐘后自行好轉(zhuǎn)，未遺留肢體無(wú)力及言語(yǔ)不清。2018年6月11日復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞4.81×109L-1,中性粒細(xì)胞37.94%，淋巴細(xì)胞24.63%，嗜酸性粒細(xì)胞20.64%，嗜堿性粒細(xì)胞0.24%，紅細(xì)胞3.31×1012L-1，血紅蛋白121 g/L，血小板計(jì)數(shù)117×109L-1。檢查血栓彈力圖正常。患者反復(fù)發(fā)作癥狀8次，檢查動(dòng)態(tài)腦電圖排除癲癇，病史排除偏頭痛樣發(fā)作，CTP排除迅速改善的缺血性卒中，癥狀及頭顱MRI檢查排除腦淀粉樣蛋白發(fā)作，仍考慮診斷為短暫性腦缺血發(fā)作，積極篩查相關(guān)危險(xiǎn)因素，只存在頸動(dòng)脈粥樣斑塊，無(wú)高血壓、糖尿病、高血脂等，頭頸部CTA檢查未見(jiàn)顱內(nèi)外血管狹窄或閉塞，檢查動(dòng)態(tài)心電圖正常，心臟聽(tīng)診未見(jiàn)心律失常，心臟彩超檢查未見(jiàn)附壁血栓形成及嚴(yán)重瓣膜病變或卵圓孔未閉等情況，癌譜篩查均正常，無(wú)皮疹、潰瘍、結(jié)節(jié)等自身免疫性疾病臨床表現(xiàn)，胸部CT檢查考慮為雙肺慢性感染，右肺上葉后段及左肺尖呈片塊影，肺內(nèi)多發(fā)，腹部篩查未見(jiàn)腫瘤性病變，腫瘤可能性小，炎性肉芽腫可能性大，結(jié)合血常規(guī)檢查提示嗜酸性粒細(xì)胞顯著升高，考慮為EGPA所致全身性病變的可能?；颊哂曳紊先~后段及左肺尖呈片塊影，腫瘤？反復(fù)與患者及家屬溝通病情，停用抗血小板聚集藥物后進(jìn)行氣管鏡病理檢查，活檢結(jié)果為組織切片可見(jiàn)大量白細(xì)胞(以嗜酸性粒細(xì)胞為主)，見(jiàn)圖6。給予口服潑尼松60 mg每天1次抗炎，抑酸護(hù)胃、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣治療，同時(shí)抗栓、調(diào)脂等腦卒中二級(jí)預(yù)防治療。此后患者未再發(fā)類似癥狀，住院2周后出院。出院后3個(gè)月、1年隨訪患者病情平穩(wěn)，無(wú)不適癥狀，給予潑尼松5 mg每天1次維持治療。

圖1 入院時(shí)頭顱CT檢查

圖2 入院時(shí)胸片檢查

圖3 2018年6月6日MRI聯(lián)合擴(kuò)散加權(quán)成像檢查

圖4 2018年6月7日頭頸部CTA聯(lián)合CTP檢查

圖5 2018年6月7日胸部增強(qiáng)CT檢查

圖6 2018年6月16日肺活檢結(jié)果(蘇木精-伊紅染色，400×)

2 討 論

EGPA是一種可累及全身多系統(tǒng)、少見(jiàn)的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為外周血及組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多、浸潤(rùn)及中小血管壞死性肉芽腫性炎癥，屬ANCA相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎[3]。1951年首次由CHUNRG和STRAUSS發(fā)現(xiàn),故又稱為Churg-Strauss綜合征[4]或變應(yīng)性肉芽腫性血管炎。

EGPA發(fā)病高峰年齡為40～60歲，中位年齡48歲，無(wú)性別差異、家族聚集性及種族傾向[5]。病因不明，發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。最早且最易累及呼吸道和肺臟，絕大多數(shù)患者首發(fā)癥狀為喘息樣發(fā)作和過(guò)敏性鼻炎-鼻竇炎，首診于呼吸內(nèi)科，且常誤診為哮喘。EGPA患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜，早期識(shí)別困難，可累及肺、鼻竇、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心臟、腎臟等多個(gè)器官。張立春等[6]對(duì)186例EGPA進(jìn)行臨床薈萃分析結(jié)果顯示，以呼吸系統(tǒng)受累最常見(jiàn)(73.7%)，其次神經(jīng)系統(tǒng)(68.3%)、皮膚損害(60.2%)、泌尿系統(tǒng)(42.5%)受累也較為常見(jiàn)。腎臟受累較輕，最常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異常為血嗜酸性粒細(xì)胞增高(90.80%)。一項(xiàng)法國(guó)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，EGPA患者55.1%累及神經(jīng)系統(tǒng)，以周圍神經(jīng)受累多見(jiàn)，僅5.2%累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中腦梗死占2.1%，腦出血占0.5%[7]。周佳鑫等[8]分析了66例EGPA患者的臨床資料，結(jié)果顯示，并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累8例(12.1%)，其中腦梗死或缺血4例，腦出血2例，蛛網(wǎng)膜下腔出血1例，頸髓受累1例。多項(xiàng)研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累以腦卒中最常見(jiàn)[6,9-10]。可見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為EGPA患者的少見(jiàn)并發(fā)癥。目前，以個(gè)案報(bào)道多見(jiàn)，可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘改變[11]、橫貫性脊髓炎[11-12]、可逆性后部白質(zhì)腦病[13]、急性冠狀動(dòng)脈綜合征[14-15]、舞蹈癥[16]、吉蘭巴雷綜合征[17]等。由于EGPA患者缺乏特異性臨床表現(xiàn)，在疾病發(fā)展過(guò)程中不同癥狀可單獨(dú)或重疊出現(xiàn)，易被臨床醫(yī)生誤、漏診。

目前，EGPA診斷多采用1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)提出的變態(tài)反應(yīng)性肉芽腫性血管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[18-19]：(1)支氣管哮喘；(2)外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于或等于10.00%或絕對(duì)值大于或等于1.5×109L-1；(3)單發(fā)性或多發(fā)性神經(jīng)病變；(4)非固定性肺浸潤(rùn)；(5)鼻竇病變；(6)血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。凡具備上述4條或4條以上者可診斷。該例患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于或等于10.00%，肺部浸潤(rùn)，鼻竇病變，血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，既往有氣促癥狀，按2018年中國(guó)EGPA診治規(guī)范多學(xué)科專家共識(shí)，符合第1條，故診斷EGPA明確。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，30.00%～40.00%的EGPA患者ANCA陽(yáng)性[1]，其中p-ANCA陽(yáng)性更常見(jiàn)，c-ANCA陽(yáng)性少見(jiàn)[6]。

EGPA患者的治療取決于疾病嚴(yán)重程度、受累器官和病情是否活動(dòng)等因素[3]。其預(yù)后與最初治療方案相關(guān)。目前，患者預(yù)后評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)主要參考GUILLEVIN 等[20]提出的5因素評(píng)分(FFS)：(1)年齡大于65歲；(2)心臟受累；(3)胃腸道受累；(4)腎功能不全(血肌酐大于或等于150 μmol/L)；(5)缺乏耳鼻喉部位受累的證據(jù)，每條計(jì)1分，總分 5分。分?jǐn)?shù)越高表示患者預(yù)后越差。FFS 0分，EGPA患者可用激素治療；≥1分時(shí)應(yīng)在使用糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑[3,21]。該例患者FFS 0分，且對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感，為治療該例患者的主要藥物。近年來(lái)，靶向治療藥物[22]應(yīng)用前景良好，如利妥昔單抗、美泊利單抗等。其他治療包括血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白、干擾素等均有效。

EGPA屬臨床少見(jiàn)病，但可累及全身各系統(tǒng)，危害嚴(yán)重。該病最早且最易累及呼吸道和肺部，但目前缺乏靈敏度和特異度較高的早期診斷標(biāo)志物。盡管其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，診斷困難，但一經(jīng)確診經(jīng)積極治療原發(fā)病，大多數(shù)患者預(yù)后良好。