賀國華，王 振，徐 偉

(南華大學附屬長沙中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 長沙 410018)

中風預警綜合征主要包括內(nèi)囊預警綜合征及腦橋預警綜合征，是短暫性腦缺血的一種特殊形式，雖然發(fā)病少見，但進展為腦梗死的風險高。由于短期內(nèi)反復出現(xiàn)刻板樣發(fā)作，給患者造成很大的心理壓力。目前，其發(fā)病機制尚未完全明確，缺乏統(tǒng)一的治療方法，臨床醫(yī)師處理起來感到非常棘手。本研究觀察了替羅非班注射液聯(lián)合丁苯酞注射液治療中風預警綜合征的療效及安全性，探討了中風預警綜合征的治療方法，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2019年12月本院收治的診斷為中風預警綜合征患者48例，將其分為研究組(20例)和對照組(28例)。2組患者年齡、性別、入院時收縮壓、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、腦梗死病史、治療前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、既往抗血小板治療、阿替普酶溶栓、癥狀表現(xiàn)的左右側比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究組患者流域血管有斑塊或輕度狹窄(≤50%)比例明顯高于對照組，磁共振擴散加權成像檢查提示90%病變在內(nèi)囊區(qū)，治療前臨床癥狀發(fā)作次數(shù)明顯多于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。48例患者中男占81.2%，有高血壓病史者占75.0%，流域血管有斑塊或輕度狹窄者占68.8%。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 48例患者入院后符合靜脈溶栓且同意溶栓者靜脈予以阿替普酶注射液(德國勃林格殷格翰公司，批號不詳)0.6～0.9 mg/kg溶栓治療。研究組予以替羅非班注射液(遠大醫(yī)藥有限公司，批號不詳)0.2～0.4 μg/(kg·min)，靜脈注射30 min，隨后予以0.05～0.1 μg/(kg·min),靜脈泵入24～36 h；同時靜脈滴注丁苯酞注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，批號不詳)，每次25 mg，每天2次，治療7～14 d，隨后口服丁苯酞膠囊(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，批號不詳)0.2 g，每天3次，治療14～21 d；其他治療包括口服阿司匹林腸溶片或氯吡格雷抗血小板、予以他汀類藥物調(diào)脂、擴容及護腦等治療。對照組僅予以口服阿司匹林腸溶片或氯吡格雷抗血小板他汀類藥物調(diào)脂、擴容及護腦等治療。

1.2.2觀察指標 觀察2組患者治療后NIHSS評分下降值、臨床癥狀發(fā)作減少次數(shù)、90 d改良Rankin 量表(MRS)評分及癥狀性顱內(nèi)出血等指標。

2 結 果

研究組患者治療后NIHSS評分明顯低于對照組，臨床癥狀發(fā)作次數(shù)明顯少于對照組，MRS評分明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者均未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血。見表2。

表2 2組患者治療后觀察指標比較

3 討 論

1993年DONNAN等[1]首先提出了內(nèi)囊預警綜合征的概念，隨后2008年SAPOSNIK等[2]提出了腦橋預警綜合征，2012年NANDHAGOPAL等[3]提出了胼胝體預警綜合征。1.5%的短暫性腦缺血發(fā)作患者表現(xiàn)為預警綜合征。其臨床表現(xiàn)為刻板的神經(jīng)功能局灶缺失，無皮層功能癥狀，24 h內(nèi)發(fā)作大于或等于3次。其病理生理機制可能包括動脈粥樣硬化、血流動力學不穩(wěn)定及運動中樞代償障礙等。臨床表現(xiàn)為短期刻板多次發(fā)作，進展為腦梗死的風險較高，CAMPS-RENOM等[4]發(fā)現(xiàn)，高達71.2%的內(nèi)囊預警綜合征患者最后發(fā)生急性腦梗死。本研究結果顯示，81.2%(39/48)的患者最后在磁共振上表現(xiàn)為急性腦梗死，期中內(nèi)囊區(qū)梗死占75.0%，腦橋梗死占6.2%。其發(fā)生危險因素尚不十分清楚，HE等[5]對72例內(nèi)囊預警綜合征患者的臨床資料進行了回顧性研究，結果顯示，大部分患者的危險因素為高血壓及高脂血癥；孫旭等[6]發(fā)現(xiàn)，高血壓可能是發(fā)生內(nèi)囊預警綜合征的重要危險因素；OHARA等[7]發(fā)現(xiàn)，小血管病變引起的短暫性腦缺血發(fā)作進展為腦梗死的風險較高。本研究結果也提示，高血壓患者占75.0%，同時發(fā)現(xiàn)，男性患者占81.2%，明顯高于女性(18.8%)，可能由于男性患者發(fā)生中風的風險高于女性，也可能是中風預警綜合征獨立的危險因素。

對中風預警綜合征患者的治療目前無統(tǒng)一方案，療效欠佳，考慮其可能的病理生理，臨床醫(yī)師常使用抗血小板聚集、他汀類藥物調(diào)脂、提升血壓、擴容、抗凝、溶栓、降纖及抗癲癇藥物等治療或聯(lián)合這些方法的雞尾酒療法。KAMO等[8]認為，多重抗血小板治療對內(nèi)囊預警綜合征具有重要作用，但需注意發(fā)生出血的風險；OHARA等[9]認為，300 mg負荷劑量氯吡格雷對波動性腔隙性腦梗死患者有效及具有較好的耐受性；XU等[10]使用阿替普酶聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板療法(負荷劑量氯吡格雷及阿司匹林)成功治療1例大腦中動脈重度狹窄引起內(nèi)囊預警綜合征患者；CAMPS-RENOM等[4]研究表明，阿替普酶靜脈溶栓治療內(nèi)囊預警綜合征患者后仍有大部分進展為腦梗死，但大部分患者臨床預后較好，出血風險較低。

替羅非班注射液為靜脈用抗血小板藥物，目前主要適應證為治療冠心病，然而臨床已常使用在神經(jīng)介入治療中且表現(xiàn)出良好的效果。替羅非班與血小板 Ⅱb/Ⅱa受體結合后可有效抑制血小板聚集和血栓形成的最后環(huán)節(jié)，給藥30 min后抑制率高達90.0%，停止靜脈滴注 3 h 后出血時間可恢復正常，療效與劑量呈線性關系。目前，有學者嘗試將替羅非班注射液用于急性腦梗死治療中，GUO等[11]和GONG等[12]通過meta分析發(fā)現(xiàn)，替羅非班注射液用于治療急性腦梗死患者具有較好的安全性；LI等[13]對23例內(nèi)囊預警綜合征患者的臨床資料進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，替羅非班注射液在終止臨床癥狀發(fā)作及改善患者預后方面均具有明顯效果。丁苯酞注射液是從芹菜種子提煉出來的，具有促進新生血管形成、改善側支循環(huán)、改善血管痙攣、改善能量代謝、抗血小板聚集、減輕炎性反應及抑制細胞凋亡等作用[14]。本研究聯(lián)合使用替羅非班注射液及丁苯酞注射液，理論上講，能從多個不同機制干預中風預警綜合征病理生理，研究結果也提示，聯(lián)合使用上述藥物患者獲得了更好的臨床預后而沒有增加并發(fā)癥發(fā)生率，特別是在減少臨床癥狀發(fā)作次數(shù)方面明顯優(yōu)于對照組。

中風預警綜合征患者進展為腦梗死的風險較高，但最終預后相對較好。HE等[5]發(fā)現(xiàn)，盡管有80.6%的內(nèi)囊預警綜合征患者進展為腦梗死，但超過80.0%的患者預后良好(MRS判定小于3分)。本研究48例患者中MRS評分0～2分者占85.4%(41/48)。介于中風預警綜合征頻繁發(fā)作造成患者焦慮，盡快終止其發(fā)作尤其重要，同時告知患者可能會有相對較好的結局，減少其焦慮情緒。

本研究通過小樣本回顧性隊列研究，提示了丁苯酞聯(lián)合替羅非班注射液治療中風預警綜合征的有效性及安全性。今后需進一步大樣本、隨機、雙盲、對照研究證實。

本研究不足之處為未分別與單獨使用替羅非班注射液或丁苯酞注射液治療進行比較，故不能確定研究組患者療效是2種藥物的聯(lián)合作用還是某一種藥物的作用；樣本量較少，2組患者臨床資料不完全一致，可能影響研究結果。