胡碧波，黃俊忠，張 莉，陳 旻，李杏芳，劉敏敏

(廣東省藥品檢驗所，廣東 廣州 510663)

中藥配方顆粒是用符合炮制規(guī)范的傳統(tǒng)中藥飲片作為原料經(jīng)水提、分離、濃縮、干燥、制粒而成的一種顆粒狀制劑，其性味、功效與原中藥飲片一致，可根據(jù)臨床復(fù)方配伍，調(diào)劑定量分裝，又稱為“免煎顆?！盵1-3]。截止目前，國家中醫(yī)藥管理局一共批準(zhǔn)了6家企業(yè)全國試點單位，共開展了600余個品種的配方顆粒研制，在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛。本研究以廣東省中藥配方顆粒抽驗數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合對10個品種的探索性研究進行了質(zhì)量分析，并提出了相關(guān)建議，以更好地發(fā)揮中藥配方顆粒的效用。

1 資料與方法

1.1研究對象 2016—2018年廣東省藥品抽檢中藥配方顆粒266批次，涉及54個品種，4家生產(chǎn)企業(yè)，均在醫(yī)療機構(gòu)進行抽樣，2018年為廣東省第1次開展中藥配方顆粒專項抽檢工作。2016—2018年廣東省中藥配方顆粒各企業(yè)抽檢基本信息見圖1。

圖1 2016—2018年廣東省中藥配方顆粒各企業(yè)抽檢基本信息

1.2方法

1.2.1標(biāo)準(zhǔn)檢驗 標(biāo)準(zhǔn)檢驗是按各企業(yè)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)開展檢驗。標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果雖然可在一定程度上反映產(chǎn)品質(zhì)量，但難以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品中潛在的質(zhì)量問題，也無法全面評價產(chǎn)品質(zhì)量。

1.2.2探索性研究檢驗 探索性研究檢驗是對未執(zhí)行《廣東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)》的生產(chǎn)企業(yè)品種按《廣東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)》進行評價，同時根據(jù)實際情況對含量測定按實驗室擬定方法進一步研究。2018年專項抽檢工作除按標(biāo)準(zhǔn)檢驗外，還選取了白芍配方顆粒等10個品種進行探索性研究檢驗。

2 結(jié) 果

2.1抽檢結(jié)果 266批樣品中符合規(guī)定259批，合格率為97.37%，不合格7 批，不合格率為2.63%。2018年專項抽檢工作檢驗的10個品種、80批次樣品均符合規(guī)定，合格率為100.0%；按實驗室擬定方法進行標(biāo)準(zhǔn)提高檢驗，新增含量測定方法，19批樣品不符合規(guī)定，不合格率為23.8%。

2.2存在問題 中藥配方顆粒存在現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)相對較簡單，且同一品種存在多個檢驗標(biāo)準(zhǔn)和制劑規(guī)格相差較大等現(xiàn)象，臨床推薦劑量不同、中藥飲片質(zhì)量和制備工藝等問題。見表1、2。

表1 不合格樣品信息

表2 不合格樣品規(guī)格(臨床推薦劑量)

3 討 論

3.1發(fā)現(xiàn)的主要問題 本研究通過對白芍配方顆粒等10個品種探索性研究的結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)，中藥配方顆粒存在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對簡單且不統(tǒng)一、臨床推薦劑量不同、中藥飲片質(zhì)量和制備工藝等問題。

3.1.1標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一 目前，中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)多為企業(yè)自己或委托科研單位參照《中國藥典》所制定，各自執(zhí)行企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或地方標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)同一品種執(zhí)行多個質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)象。如本研究抽檢的黃芩配方顆粒，涉及4個生產(chǎn)企業(yè)，執(zhí)行3個不同標(biāo)準(zhǔn)，分別為《廣東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)》(第一冊)、《廣西壯族自治區(qū)中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》(第一卷)和生產(chǎn)企業(yè)中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。沒有全國統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、無法對各品種產(chǎn)品質(zhì)量進行統(tǒng)一評價。

3.1.2標(biāo)準(zhǔn)相對簡單 目前，中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)多采用薄層色譜法、高效液相色譜法測定中藥配方顆粒的指標(biāo)成分，與中藥材比較，配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對簡單，單純的指標(biāo)成分的定性和定量無法有效控制配方顆粒的質(zhì)量[4]；而有些品種甚至無指標(biāo)成分含量的測定項目。

3.1.3制備工藝問題 中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)多依據(jù)自身條件與生產(chǎn)經(jīng)驗探索生產(chǎn)工藝，采用的生產(chǎn)工藝千變?nèi)f化，不同的工藝參數(shù)，不同的輔料用量，使不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量存在較大差異[5-6]。由于不同企業(yè)生產(chǎn)工藝的不同必將引起產(chǎn)品成分的差異，難以保證臨床療效的一致性、穩(wěn)定性[7-8]。

3.1.4制劑規(guī)格不一致，臨床推薦劑量不同 不同中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的包裝規(guī)格不同，臨床推薦劑量也不同，甚至同一生產(chǎn)企業(yè)不同規(guī)格其臨床推薦劑量也有差別。如本研究抽檢的黃芩配方顆粒，4家生產(chǎn)企業(yè)的制劑規(guī)格與臨床推薦劑量：(1)每袋1.8 g，相當(dāng)于臨床使用飲片量10.0 g(1.0 g顆粒相當(dāng)于臨床使用飲片量5.6 g)；(2)每袋1.0 g,相當(dāng)于臨床使用飲片量10 g(1.0 g顆粒相當(dāng)于臨床使用飲片量10.0 g)；(3)1.0 g配方顆粒相當(dāng)于臨床使用飲片量6.7 g；(4)每克濃縮顆粒相當(dāng)于黃芩3.0 g(1.0 g配方顆粒相當(dāng)于臨床使用飲片量3.0 g)；(5)每袋2.0 g，相當(dāng)于飲片10.0 g(10 g顆粒相當(dāng)于臨床使用飲片量5.0 g)。(2)項的臨床推薦劑量是(4)項的3.3倍。制劑規(guī)格不統(tǒng)一，臨床推薦劑量不同，不便于醫(yī)生與患者準(zhǔn)確地掌握藥物使用劑量[3]。

3.1.5中藥飲片的質(zhì)量問題 中藥飲片是中藥配方顆粒生產(chǎn)的原料藥，其質(zhì)量的好壞將會直接影響產(chǎn)品質(zhì)量[9-11]。本研究在探索性研究檢驗中發(fā)現(xiàn)，不同生產(chǎn)企業(yè)間同一品種按自行擬定方法進行含量測定，結(jié)果相差較大，與不同企業(yè)原料藥來源不同有著重要的關(guān)系。中藥配方顆粒的生產(chǎn)需嚴格控制原料藥的來源，以保證中藥飲片質(zhì)量。

3.2建議

3.2.1建立統(tǒng)一規(guī)范的國家標(biāo)準(zhǔn)，開展提高配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)研究 中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究已有20余年，但至今尚未正式出臺中藥配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)。2019年11月國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求(征求意見稿)》意見，全面啟動了中藥配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)研究，規(guī)定了原輔料、生產(chǎn)工藝和標(biāo)準(zhǔn)制定的要求。要求應(yīng)建立與藥效相關(guān)的活性成分或指標(biāo)成分的含量測定項，并采用指紋圖譜或特征圖譜等方法進行整體質(zhì)量評價，必要時可建立生物活性評價方法。這對于補充現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的缺失、促進標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、提高產(chǎn)品質(zhì)量均具有重要作用。

3.2.2開展臨床療效一致性研究 中藥配方顆粒作為傳統(tǒng)中藥飲片的補充，給患者帶來了更多的選擇和方便。多項臨床研究表明，中藥配方顆粒在治療多種疾病方面與傳統(tǒng)中藥飲片具有更好或同等療效[3,12-14]。但仍是醫(yī)務(wù)人員與患者最關(guān)心的問題。目前，爭議較大的問題在于中藥配方顆粒單煎與中藥湯劑合煎在化學(xué)成分和臨床療效方面是否一致[15-16]。中藥煎煮方式多樣，各種中藥飲片混合煎煮是否會產(chǎn)生新的有效成分。因此，建議中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)開展臨床療效一致性研究，解決在臨床使用方面的困惑。

3.2.3加強生產(chǎn)過程控制 中藥配方顆粒質(zhì)量與其生產(chǎn)工藝密切相關(guān)，在配方顆粒制備過程中應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為對照，采用主成分含量、指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)等進行質(zhì)量一致性評價，對中藥材、中藥飲片、中間體、中藥配方顆粒指紋圖譜的整體信息(包括色譜峰的峰數(shù)、峰位及峰高或峰面積比值等)進行分析，并明確各環(huán)節(jié)相似度量值傳遞規(guī)律。嚴格監(jiān)管從原材料至成品整個生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量，從而保證中藥配方顆粒質(zhì)量的可控與穩(wěn)定。

綜上所述，中藥配方顆粒是傳統(tǒng)飲片改革的一項科研成果，比服用傳統(tǒng)中藥湯劑更方便，但在今后的發(fā)展中需更多地關(guān)注其不足之處，建議改進工藝，嚴格對每個環(huán)節(jié)進行質(zhì)量控制，開展提高標(biāo)準(zhǔn)研究，建立統(tǒng)一國家標(biāo)準(zhǔn)，逐步實現(xiàn)生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化、產(chǎn)業(yè)化和國際化。