馬林玉，王瑩濤，高 婷

（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，寧夏 750004）

酚磺乙胺注射液（etamsylate injection）具有增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管通透性，也能增強(qiáng)血小板聚集性和粘附性，促進(jìn)血小板釋放凝血活性物質(zhì)，縮短凝血時(shí)間，達(dá)到止血效果。臨床上主要用于防治各種手術(shù)前后的出血，也可用于血小板功能不良、血管脆性增加而引起的出血，亦可用于嘔血、尿血等［1］。其說明書中的用法與用量為靜脈滴注時(shí)0.25～0.75 g/次，2～3次/d，稀釋后滴注。但通常臨床為達(dá)到更好的止血效果，靜脈滴注時(shí)1.5～2 g/次，1～2 次/d，超出了藥品說明書用法用量要求。因此為適應(yīng)臨床實(shí)際應(yīng)用需求，本文考查酚磺乙胺注射液超說明書配伍后在不同溶媒中的穩(wěn)定性，為臨床靜脈用藥提供參考依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 紫外-可見分光光度計(jì)（TU-1800，北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）；GWF-5JA 型微粒分析儀（天津天河分析儀器有限公司）；ST 2100 pH 計(jì)（奧豪斯儀器有限公司）；MS105DU 型分析天平（上海梅特勒-托利多儀器有限公司）。

1.2 試藥 酚磺乙胺對(duì)照品（純度：99.5%，北京四環(huán)制藥有限公司，批號(hào)100134-201103），酚磺乙胺注射液（規(guī)格：0.5 g/2 ml，海南制藥廠有限公司制藥二廠，批號(hào)200401061），氯化鈉注射液（A 液，規(guī)格：0.9 g/100 ml，中國大冢制藥有限公司，批號(hào)2001283），5%葡萄糖注射液（B 液，規(guī)格：5 g/100 ml，山東齊都藥業(yè)有限公司，批號(hào)9B19111901），10%葡萄糖注射液（C液，規(guī)格：10 g/10 0 ml，四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)S20070807）。

2 方法與結(jié)果

2.1 配伍溶媒的配制 在潔凈環(huán)境中，使用一次性注射器分別抽取酚磺乙胺注射液0.75、1.5 和2 g，分別注入A、B、C 輸液中，搖勻，分別于自然光、日光燈、遮光（輸液瓶用黑色遮光袋包裝）條件下放置作為待測(cè)溶液［2-5］。

2.2 外觀觀察 待測(cè)溶液在室溫放置0、2、4、6 和8 h后，按規(guī)定進(jìn)行外觀檢查，觀察其外觀變化（沉淀、氣泡、顏色等變化）。結(jié)果待測(cè)溶液均透明澄清、無顏色變化、無沉淀產(chǎn)生、無氣體生成。

2.3 pH 值測(cè)定 取待測(cè)溶液，分別于0、2、4、6 和8 h測(cè)定其pH 值，其RSD 值均小于2%，說明酚磺乙胺注射液在不同配伍溶媒及不同放置條件下的pH 值在8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。見表1。

2.4 不溶性微粒測(cè)定 取待測(cè)溶液，分別于0、2、4、6和8 h 測(cè)定不溶性微粒數(shù)。按照《中國藥典》2015 年版通則0903 的檢驗(yàn)方法進(jìn)行測(cè)定，規(guī)定要求每1 ml 中含≥10 μm 的微粒數(shù)應(yīng)≤25 粒，含≥25 μm 的微粒數(shù)應(yīng)≤3 粒。結(jié)果表明酚磺乙胺注射液在不同配伍溶媒及不同放置條件下的微粒數(shù)量在8 h 內(nèi)均符合《中國藥典》的有關(guān)規(guī)定。見表2。

表1 酚磺乙胺輸液中pH 值隨時(shí)間的變化情況

表2 酚磺乙胺輸液中不溶性微粒數(shù)量隨時(shí)間的變化情況 粒/ml

2.5 酚磺乙胺的含量測(cè)定 采用紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2015 年版四部通則0401）測(cè)定酚磺乙胺在301 nm 處的吸光度，采用外標(biāo)法計(jì)算不同條件下各配伍溶媒中酚磺乙胺的含量。

2.5.1 溶液的制備

2.5.1.1 對(duì)照品儲(chǔ)備液 精密稱取酚磺乙胺對(duì)照品適量，加水溶解并稀釋制成100 μg/ml 的對(duì)照品儲(chǔ)備液。

2.5.1.2 供試品溶液 精密移取酚磺乙胺注射液適量，加水稀釋制成100 μg/ml 的供試品溶液。

2.5.2 線性范圍 精密移取對(duì)照品儲(chǔ)備液2.0、3.0、4.0、5.0 和6.0 ml 置10 ml 量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻得一系列標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液。照紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2015 年版四部通則0401），在301 nm 處測(cè)定吸光度，以吸光度為縱坐標(biāo)，以對(duì)照品的濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果表明酚磺乙胺在20～60 μg/ml 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程為Y=0.014 X-0.004 6（r=0.999 9）。

2.5.3 精密度試驗(yàn) 精密吸取“2.5.1”項(xiàng)下酚磺乙胺對(duì)照品儲(chǔ)備液適量，用水稀釋配成濃度為30 和40 μg/ml的對(duì)照品溶液，照紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2015 年版四部通則0401），在301 nm 處分別測(cè)定6 次吸光度，測(cè)定結(jié)果的RSD 值分別為0.22%和0.21%。

2.5.4 重復(fù)性試驗(yàn) 按供試品溶液配制方法分別配制6 份供試品溶液，照紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2015 年版四部通則0401），在301 nm 處分別測(cè)定吸光度，采用外標(biāo)法計(jì)算酚磺乙胺的含量，測(cè)定結(jié)果的RSD 值為0.75%。

2.5.5 回收率試驗(yàn) 精密稱取酚磺乙胺對(duì)照品75 mg，置于25 ml 量瓶中，加水溶解稀釋至刻度，搖勻。精密吸取上述對(duì)照品溶液1 ml，置于100 ml 量瓶中，分別加入A、B、C 液稀釋至刻度，搖勻。照紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2015 年版四部通則0401），在301 nm處分別測(cè)定吸光度，采用外標(biāo)法計(jì)算酚磺乙胺的含量，計(jì)算平均回收率分別為100.5%、100.2%和100.2%（n＝6），RSD 分別為0.89%、0.98%和0.83%。見表3。

2.5.6 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn) 精密吸取酚磺乙胺對(duì)照品儲(chǔ)備液適量，用水稀釋配成濃度為30 和40 μg/ml 的對(duì)照品溶液，分別在制備后0、2、4、6 和8 h 測(cè)定，記錄吸光度，RSD 值分別為1.07%和0.65%（n＝5），表明樣品溶液在8 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.5.7 酚磺乙胺含量測(cè)定 精密吸取A、B、C 配伍后供試液（0.75 和1.5 g）適量，用水稀釋制成含酚磺乙胺30 μg/ml 的溶液，精密吸取A、B、C 配伍后供試液（2.0 g）適量，用水稀釋制成含酚磺乙胺40 μg/ml 的溶液。照紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2015 年版四部通則0401），在301 nm 處測(cè)定各配伍溶媒在0、2、4、6和8 h 時(shí)的吸光度，考查酚磺乙胺的含量隨時(shí)間的變化情況，以配伍即刻（0 h）的含量為標(biāo)示量的100%計(jì)，而后各時(shí)間點(diǎn)的吸光度與該點(diǎn)吸光度的比值即得出各時(shí)間點(diǎn)樣品溶液中酚磺乙胺的相對(duì)百分含量，各配伍溶媒中酚磺乙胺的含量未隨著時(shí)間的變化而改變，表明不同放置條件下、不同濃度的酚磺乙胺注射液在3 種配伍溶媒中的含量在8 h 內(nèi)保持穩(wěn)定。結(jié)果見表4。

表3 酚磺乙胺輸液的回收率試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果

3 討論

3.1 配伍溶媒的選擇 酚磺乙胺注射液說明書中用法用量沒有明確要求選擇何種溶媒，故選取氯化鈉注射液、5%和10%的葡萄糖注射液作為配伍溶媒進(jìn)行考查。

3.2 藥物用量的選擇 酚磺乙胺注射液說明書中用法與用量為靜脈滴注時(shí)0.25～0.75 g/次，2～3 次/d，稀釋后滴注。但通常臨床為達(dá)到更好的止血效果，靜脈滴注時(shí)普遍使用1.5～2 g/次，1～2 次/d，故選取0.75、1.5 和2.0 g 三個(gè)用量對(duì)其進(jìn)行配伍穩(wěn)定性考查，為臨床使用的安全性提供參考。

3.3 放置條件的選擇 酚磺乙胺注射液說明書中貯藏要求遮光，密閉保存，但在臨床應(yīng)用的酚磺乙胺靜脈輸液成品并未采取任何遮光措施，為保證臨床應(yīng)用的安全、有效，分別在遮光、日光燈及自然光放置條件下，考查其在8 h 內(nèi)的配伍穩(wěn)定性。

超說明書用藥是指藥品使用的適應(yīng)癥、給藥方法、劑量或療程不在具有法律效力的說明書之內(nèi)的用法?；诨颊卟∏樾枰f明書用藥在醫(yī)院中普遍存在，在給患者帶來一定收益的同時(shí)也存在一定風(fēng)險(xiǎn)［6，7］。

本研究從本院臨床實(shí)際應(yīng)用出發(fā)，考查3 種不同用量的酚磺乙胺注射液與3 種溶媒配伍后，在遮光、日光燈和自然光的條件下于室溫放置8 h 后，其溶液外觀、pH 值、不溶性微粒和含量隨時(shí)間的變化情況，結(jié)果顯示各項(xiàng)考查指標(biāo)均未見明顯變化，表明在不同放置條件下，不同用量的酚磺乙胺注射液在3 種配伍溶媒中的配伍穩(wěn)定性較好，為酚磺乙胺注射液的靜脈配置提供了參考依據(jù)。但為保障患者用藥安全，同時(shí)規(guī)避醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，建議在臨床實(shí)踐過程中醫(yī)生仍應(yīng)首先參照藥品說明書進(jìn)行治療［8］。