劉 穎，謝 言，宋立剛

（1.天津市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，天津 300191；2.天津市食品安全檢測技術(shù)研究院，天津 300308）

近年來，藥品安全監(jiān)管工作面臨巨大的發(fā)展和改革，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作逐漸與國際接軌，向藥物警戒轉(zhuǎn)變。2015 年天津成為首批藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)，2016 年《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》（國辦發(fā)［2016］41 號）正式出臺。2017 年6 月我國加入人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）。2017 年8月為加強(qiáng)對試點(diǎn)工作的指導(dǎo)，督促檢查試點(diǎn)工作進(jìn)度，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作有關(guān)事項的通知》（食藥監(jiān)藥化管［2017 年］68 號），明確要求持有人開展藥物警戒工作。2018 年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)事宜的公告》（簡稱“公告”）。2019 年12 月1 日，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》（簡稱“藥品法”）正式實施，規(guī)定國家對藥品管理實行藥品上市許可持有人制度，國家建立藥物警戒制度［1］。

持有人制度明確藥品上市許可持有人（簡稱“持有人”）依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。從藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度到藥物警戒制度，也為持有人帶來了一個巨大的挑戰(zhàn)。本文評估天津市持有人上市后藥物警戒工作情況，從藥物警戒體系、不良反應(yīng)信息收集和報告情況、風(fēng)險分析評價控制情況等進(jìn)行分析，以期為提升持有人藥物警戒工作能力提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象為天津市藥品上市許可持有人，主要包括在產(chǎn)的制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥品研制機(jī)構(gòu)。

1.2 研究內(nèi)容和方法 對天津市57 家持有人藥物警戒工作現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查分析。包括持有人信息、藥物警戒體系、個例藥品不良反應(yīng)報告、風(fēng)險分析評價控制情況。調(diào)查報告均由負(fù)責(zé)藥物警戒工作的人員填寫，保證了報告的質(zhì)量。采用Microsoft Excel 2016 以及統(tǒng)計分析軟件SPSS 20.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計與描述分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 持有人基本情況 持有人類型主要為企業(yè)占98.25%，其中內(nèi)資企業(yè)占80.70%。從規(guī)模來看，小型企業(yè)最多，占47.37%。通過企業(yè)規(guī)?？梢钥吹?，與制藥發(fā)達(dá)國家相比，我市企業(yè)在市場集中度方面還存在較大的差距，小微型企業(yè)占比達(dá)50%以上，在資金、人員、物質(zhì)基礎(chǔ)等方面制約著藥品安全管理水平的進(jìn)一步改進(jìn)與提高。見表1。

表1 持有人基本情況

2.2 藥物警戒體系情況 藥物警戒體系是持有人為保障藥物警戒責(zé)任有效履行而建立的一套完整系統(tǒng)，包括機(jī)構(gòu)、人員、制度等。

2.2.1 機(jī)構(gòu) 絕大部分持有人按照公告的要求設(shè)立了專門機(jī)構(gòu)開展藥物警戒工作，占98.24%（56 家）。其中40.35%的專門機(jī)構(gòu)是非獨(dú)立設(shè)置的，機(jī)構(gòu)級別較低。

2.2.2 人員 從事藥物警戒人員包括專職人員和兼職人員。57 家持有人中無專職人員的占17.54%，這與公告中“持有人應(yīng)當(dāng)建立健全藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系。配備專職人員”的要求不符。專職人員數(shù)量中1 名的比例最高，占42.11%。部分持有人無專職人員，人員配備不足和人員不穩(wěn)定的問題影響藥物警戒工作的規(guī)范開展。見表2。

表2 藥物警戒機(jī)構(gòu)人員以及專職人員情況

2.2.3 制度 全部持有人都建立了部門或崗位職責(zé)、不良反應(yīng)信息收集等制度，但部分未建立信號檢測、定期分析評價等制度/程序。見表3。

表3 藥物警戒管理制度情況

2.2.4 警戒體系情況自評 52.63%的持有人（30 家）自評認(rèn)為已有的體系能夠保障警戒工作有效開展。47.37%的持有人（27 家）自評認(rèn)為尚需改善。

2.3 個例藥品不良反應(yīng)報告

2.3.1 信息收集途徑 大部分持有人建立了多種境內(nèi)信息收集途徑，主要從電話和投訴、學(xué)術(shù)文獻(xiàn)和藥品經(jīng)營企業(yè)收集藥品安全性信息。見表4。

表4 個例報告信息收集途徑

2.3.2 境內(nèi)報告情況 2018 年藥品上市許可持有人藥品不良反應(yīng)直接報告系統(tǒng)（簡稱“直報系統(tǒng)”）正式上線，持有人自主收集的報告通過直報系統(tǒng)上報，此外藥品經(jīng)營使用單位報告的數(shù)據(jù)也會實時反饋給持有人，由持有人進(jìn)行分析評價后上報。2019 年75.44%的持有人（43 家）向直報系統(tǒng)報告了病例報告，其中自主收集報告數(shù)量占全部病例報告的9.58%。僅40.35%的持有人自主收集到了報告。自主收集報告數(shù)為50 份以上的僅7 家。自主收集占全部報告比例10%以上的持有人共7 家，其中5 家為外資或中外合資企業(yè)，1 家為內(nèi)資企業(yè)（報告數(shù)為1 份），1 家為疫苗企業(yè)。截至目前仍有4 家持有人收到系統(tǒng)反饋病例后未按個例藥品不良反應(yīng)報告要求進(jìn)行上報，未按報告時限上報現(xiàn)象更為普遍。

由此可見，我市持有人雖然制定了不良反應(yīng)信息收集、處置和報告制度，建立了多種信息收集途徑，但實際自主收集報告數(shù)量不足10%，反映出制度程序不健全、不完善，可操作性差或者流于形式等問題，信息收集途徑的有效性無法得到確認(rèn)。德國80%以上的不良反應(yīng)由制藥企業(yè)報告給監(jiān)管部門［2］，美國90%以上報告來源于持有人［3］。而我市持有人不良反應(yīng)自主收集報告少，多等待國家反饋數(shù)據(jù)，也表明持有人未積極履行報告責(zé)任，主動開展信息收集上報工作意愿較低，信息收集量少，漏報率高。見表5。

表5 持有人境內(nèi)報告情況

2.3.3 自主收集報告情況分析 通過校正卡方檢驗，分析“企業(yè)類型”與“自主收集”統(tǒng)計學(xué)差異性，結(jié)果企業(yè)有無自主收集報告與企業(yè)的類型有顯著性差異（P<0.05）。由此可見，我市內(nèi)資企業(yè)在數(shù)據(jù)收集方面還有很大的提升空間。見表6。

表6 自主收集與企業(yè)分類交叉表

2.4 風(fēng)險分析評價工作 70.18%的持有人（40 家）對藥品開展了定期分析評價，周期多為3 個月、6 個月或者12 個月1 次。52.63%的持有人（30 家）2019 年度提交了PSUR 報告，未按要求提交的為4 家，超出規(guī)定時限提交的有8 家。

14.03 %的持有人（8 家）開展了風(fēng)險評估和控制工作，7 個產(chǎn)品采取了變更產(chǎn)品說明書的風(fēng)險控制措施。28.07%的持有人（16 家）開展了藥品上市后安全性研究。其中新啟動了38 項上市后安全性研究工作，完成了14 項。

目前大多數(shù)持有人不知道如何開展藥品風(fēng)險管理，對數(shù)據(jù)的分析還簡單的停留在匯總統(tǒng)計，風(fēng)險控制手段更是跟不上。對安全性信息分析評價控制不足，一方面原因為企業(yè)缺乏專業(yè)背景的人才，一方面原因為持有人從外部獲得支持較少，難以自行查找安全風(fēng)險源頭并采取風(fēng)險控制措施。

3 建議

上述數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，我市多數(shù)的持有人具備一定的上市后藥物警戒工作基礎(chǔ)，但與法規(guī)的要求相比還存在明顯差距。建議主要從以下幾方面完善以更好地履行藥物警戒責(zé)任。

3.1 強(qiáng)化主體責(zé)任意識，完善藥物警戒體系 持有人應(yīng)提高認(rèn)識，從產(chǎn)品全生命周期管理的角度，從理念上徹底轉(zhuǎn)變，充分認(rèn)識到藥物警戒工作的法律責(zé)任和重要意義。進(jìn)一步明確機(jī)構(gòu)，配備具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等相關(guān)背景工作人員，制定可操作性強(qiáng)的工作程序，同時加強(qiáng)人員定期專業(yè)培訓(xùn)，進(jìn)一步完善藥物警戒體系。

當(dāng)然考慮到持有人的規(guī)模、能力及水平是不一致，部分持有人在沒有能力的情況下可以委托其他人來承擔(dān)全部或者部分藥物警戒工作，但是責(zé)任依舊是藥品上市許可持有人承擔(dān)。持有人應(yīng)當(dāng)對受托方進(jìn)行資質(zhì)審核，對受托方開展藥物警戒工作的全過程進(jìn)行監(jiān)督，并定期對其進(jìn)行評價或?qū)徲嫞_保其持續(xù)具備相應(yīng)能力和符合相關(guān)要求。

3.2 拓展信息收集渠道，加強(qiáng)數(shù)據(jù)分析利用 持有人應(yīng)充分利用營銷資源加強(qiáng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的溝通，充分利用咨詢電話、企業(yè)網(wǎng)站、微信公眾號等途徑拓寬個人反饋途徑，強(qiáng)化主動探索、主動監(jiān)測的工作模式，加強(qiáng)信息的收集。積極建立自己的藥物警戒數(shù)據(jù)庫，制定數(shù)據(jù)評估與信息挖掘方法，建立安全風(fēng)險評估與管理系統(tǒng)，充分挖掘信息并加以分析利用［4］。

3.3 完善藥物警戒文件，提供技術(shù)指導(dǎo)支持 藥品法明確提出了建立藥物警戒制度，確立了藥物警戒的法律地位，但相應(yīng)的實施細(xì)則、指導(dǎo)原則等配套文件尚未制定出臺［5］。歐洲有《藥物警戒管理規(guī)范》（GVP），我國也需要需借鑒其他國家的經(jīng)驗，結(jié)合我國行業(yè)現(xiàn)狀和未來發(fā)展趨勢，制定一部專門的藥物警戒法規(guī)，來指導(dǎo)持有人藥物警戒相關(guān)活動。

3.4 加強(qiáng)行政監(jiān)管力度，加大違法違規(guī)成本 我國對開展不良反應(yīng)報告和監(jiān)測檢查起步較晚，雖然之前法規(guī)層面也對未按照規(guī)定履行報告和監(jiān)測義務(wù)的進(jìn)行了處罰的規(guī)定，但實際監(jiān)管中處罰案例較少，因此多年來檢查工作未能觸及實質(zhì)。此次藥品法明確規(guī)定藥品上市許可持有人未按照規(guī)定開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測或者報告疑似藥品不良反應(yīng)的，未制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃，未按照規(guī)定開展藥品上市后研究或者上市后評價的責(zé)令限期改正，給予警告；逾期不改正的，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓，并處罰款。各級監(jiān)管部門切實負(fù)擔(dān)起監(jiān)督檢查的責(zé)任，建立常規(guī)檢查工作機(jī)制，并結(jié)合企業(yè)情況進(jìn)行重點(diǎn)檢查、有因檢查、延伸檢查，豐富檢查模式和手段。對于檢查中發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)行為，嚴(yán)厲查處。同時對藥品注冊證書有效期內(nèi)持有人不能履行持續(xù)考察藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)責(zé)任的不予再注冊，形成威懾，從而提高持有人整體藥品安全責(zé)任意識和管理水平。