張 俠，李 鵬，尚紅妍

(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院綜合介入科，遼寧 沈陽 110041)

胃癌是臨床最為常見的消化道惡性腫瘤，數(shù)據(jù)顯示，2015年我國胃癌新發(fā)人數(shù)約為40.3萬例，死亡病例約為29.09萬例，在全部惡性腫瘤中胃癌發(fā)病率及死亡率分別位居第二、第三。胃癌病情隱匿，早期多不表現(xiàn)出特異性癥狀，較難與常見胃腸道疾病相區(qū)分，相當(dāng)大一部分患者就診時(shí)病情已處于中晚期，遠(yuǎn)期預(yù)后較差，盡管近年來手術(shù)、放化療技術(shù)有了較大提高，但中晚期胃癌治療后多存在復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的可能[1]。影像學(xué)、胃鏡檢查及病理活檢是胃癌的診斷方式，但各方式均有其局限性，難以在常規(guī)篩查中得到廣泛應(yīng)用。隨著血清學(xué)檢測技術(shù)的發(fā)展，腫瘤標(biāo)志物也逐漸被用于臨床，血清學(xué)檢查操作簡便，無侵入性，患者接受度高，對于健康人員普查、高危人員篩查及早期診斷方面均有一定應(yīng)用價(jià)值[2]。腫瘤標(biāo)志物是一種無創(chuàng)檢查方式，尋找理想的特異性腫瘤標(biāo)志物及如何聯(lián)合使用多種腫瘤標(biāo)志物以提高診斷效能是臨床研究的重點(diǎn)。胸苷激酶(hymidine kinase-1，TK1)是一種參與催化胸腺嘧啶核苷的關(guān)鍵酶，目前認(rèn)為其實(shí)細(xì)胞異常增殖的標(biāo)準(zhǔn)物[3]。癌胚抗原( carcino-embryonic antigen，CEA)是目前較為常用的腫瘤相關(guān)抗原，糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)72-4是表面有多種抗原位點(diǎn)的糖蛋白，CA24-2是一種鞘糖脂類抗原，現(xiàn)有研究證實(shí)CEA、CA72-4、CA242在多種惡性腫瘤中均可出現(xiàn)明顯升高[4]。本研究將這些血清腫瘤標(biāo)志物作為觀察指標(biāo)，分析各指標(biāo)單獨(dú)或聯(lián)合使用對胃癌的診斷價(jià)值，旨在臨床提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2018年2月至2019年2月我院收治的120例胃癌患者納入胃癌組，另擇100例同期因胃部不適于我院行胃鏡檢查的胃部疾病患者及50例查體的健康成年人分別納入胃良性疾病組及對照組。胃癌組患者均為初診，經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷，檢查前未進(jìn)行手術(shù)及其他治療；胃病組患者經(jīng)病理診斷排除惡性病變；對照組患者經(jīng)多次體檢排除惡性病變及消化道疾病。胃癌組早期胃癌41例，進(jìn)展期胃癌79例；胃良性疾病組患者胃炎69例，胃息肉20例，胃潰瘍11例。經(jīng)比較，三組受試者性別組成、年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬對本研究知情并簽署同意書。

表1 三組受試者一般資料比較

1.2方法：所有受試者檢查前禁食6h，采集5mL空腹靜脈血，離心分離上清，標(biāo)本保存?zhèn)溆?。TKI采用化學(xué)發(fā)光結(jié)合斑點(diǎn)雜交技術(shù)進(jìn)行測定，實(shí)驗(yàn)試劑盒購自深圳華瑞同康生物技術(shù)有限公司；血清CEA、CA72-4和CA242水平采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定，采用羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑進(jìn)行測定行。

2 結(jié) 果

2.1各組受試者血清學(xué)指標(biāo)比較：Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)示，各組受試者血清TK1、CEA、CA72-4和CA242水平比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Mann-Whitey秩和檢驗(yàn)示，胃癌組患者各血清學(xué)指標(biāo)顯著高于胃良性疾病組及對照組患者(P<0.05)，胃良性疾病組及對照組血清TK1、CEA、CA72-4和CA242水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 各組受試者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較[M(P25，P75)]

2.2不同進(jìn)展程度胃癌各血清腫瘤標(biāo)志物水平比較：進(jìn)展期胃癌血清TK1、CEA、CA72-4和CA242水平顯著高于早期胃癌組(P<0.05)。詳見表2。

表2 不同進(jìn)展程度胃癌血清腫瘤標(biāo)志物水平比較[M(P25，P75)]

2.3各腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)診斷胃癌的診斷價(jià)值分析：各腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)診斷胃癌，TK1、CEA、CA72-4和CA242診斷胃癌的AUC分別為0.781、0.764、0.769、0.719，各指標(biāo)AUC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ZTK1-CEA=0.468，ZTK1-CA72-4=0.325，ZTK1-CA242=1.503，ZCEA-CA72-4=0.126，ZCEA-CA242=1.061，ZCA72-4-CA242=1.171，P>0.05)。詳見圖1、表3。

圖1 各腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)診斷胃癌的診斷價(jià)值分析

表3 各腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)診斷胃癌的診斷效能

2.4不同指標(biāo)組合對胃癌的診斷價(jià)值分析：采用logistic回歸模型計(jì)算指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測值，其中四種聯(lián)合[Y=8.413+(-2.178)X1+(-0.032)X2+(-0.060)X3+(-0.082)X4]診斷AUC大于TK1+CEA[Y=4.833+(-2.052)X1+(-0.060)X2]、TK1+CA72-4[Y=5.286+(-2.134)X1+(-0.071)X2]、TK1+CA242[Y=6.763+(-2.387)X1+(-0.087)X2]、CEA+CA72-4[Y=3.279+(-0.066)X1+(-0.065)X2]、CEA+CA242[Y=4.196+(-0.077)X1+(-0.070)X2]、CA72-4+CA242[Y=4.491+(-0.081)X1+(-0.074)X2]、TK1+CEA+CA72-4[Y=5.971+(-2.055)X1+(-0.047)X2+(-0.060)X3]、CEA+CA72-4+CA242[Y=5.372+(-0.059)X1+(-0.064)X2+(-0.072)X3]診斷AUC面積(Z值分別為4.158、3.800、2.068、5.052、4.718、4.098、3.001、3.619，P<0.05)，與TK1+CEA+CA242[Y=7.365+(-2.186)X1+(-0.048)X2+(-0.082)X3]聯(lián)合診斷AUC相當(dāng)(Z=1.629，P=0.103)，其靈敏度、特異度分別為92.0%、90.0%。詳見圖2、表4。

表4 不同指標(biāo)組合對胃癌的診斷效能分析

圖2 不同指標(biāo)組合對胃癌的診斷效能分析

3 討 論

隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，越來越多與疾病特殊生理變化相關(guān)的小分子相繼被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí)，腫瘤標(biāo)志物在體內(nèi)合成及分泌可出現(xiàn)異常，提示惡性變化存在，因此檢測腫瘤標(biāo)志物水平可能可對疾病的早期診斷提供一定參考。

TK1是細(xì)胞異常增殖的標(biāo)記物，其含量與機(jī)體DNA合成情況呈正相關(guān)。臨床研究表明，非增殖細(xì)胞TK1含量極低，而惡性腫瘤患者可出現(xiàn)TK1的升高，且其水平隨腫瘤細(xì)胞數(shù)目的增加急劇增加，檢測血清TK1水平可一定程度明確體內(nèi)癌細(xì)胞的存在及其增殖活動(dòng)信息，可為早期診斷腫瘤有一定參考[5]。CEA為腫瘤相關(guān)抗原，在健康成年人血清中CEA濃度較低，當(dāng)發(fā)生胃腸道腫瘤時(shí)，CEA蛋白進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)而使血清CEA濃度升高。CA72-4是一種非特異性、廣譜腫鞘糖脂類抗原，臨床報(bào)道諸多惡性腫瘤患者可出現(xiàn)其水平的顯著升高[6，7]。本研究結(jié)果顯示，與正常對照組及胃良性疾病組相關(guān)，胃癌組患者各腫瘤標(biāo)志物水平均明顯升高，另外進(jìn)展期胃癌各指標(biāo)水平也顯著高于早期胃癌，提示血清TK1、CEA、CA72-4和CA242水平可能可一定程度反映胃癌的發(fā)生，且其水平可能與惡性病灶的進(jìn)展相關(guān)，根據(jù)這些腫瘤標(biāo)志物水平情況或可明確腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展。

盡管目前多數(shù)研究認(rèn)為惡性腫瘤患者可出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物的升高，但仍有部分因素可影響其診斷及判斷。如既往研究[8]報(bào)道，在3.5%的健康成年人、6.7%的胃腸道疾病患者中可見CA72-4的明顯升高；CA242抗原分泌可受其他因素影響，入血后也可受肝臟代謝影響，這些均為腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)誤診及漏診的原因。本研究結(jié)果顯示，TK1、CEA、CA72-4和CA24-2對診斷胃癌的曲線下面積分別為0.781、0.764、0.769、0.719，診斷效能相當(dāng)，提示各血清學(xué)指標(biāo)均對胃癌存在一定診斷價(jià)值，但誤診及漏診仍較高。目前臨床上常采用多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合診斷疾病，可一定程度提高疾病的診斷效能。本研究分析了不同組合方式對胃癌的診斷情況，結(jié)果顯示，與單一診斷方式比較，無論哪種組合方式對胃癌的診斷價(jià)值均有所提高，其中四種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷及TK1+CEA+CA242三者聯(lián)合診斷的價(jià)值較高，提示多種指標(biāo)聯(lián)合檢測可提高胃癌的診斷效能。目前臨床上已開展了部分腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷胃癌的研究，但各腫瘤標(biāo)志物的組合不相同，結(jié)果也有較大差異，胡召鎖[9]等人研究證實(shí)，胃泌素-17、TK1、CEA、CA19-9、CA12-5和CA24-2聯(lián)合診斷胃癌的診斷特異度為91.48%，顯著高于標(biāo)志物單項(xiàng)診斷特異度；江蓓蕾[10]等人采用ROC曲線分析研究證實(shí)，TK1、CEA、CA19-9三者聯(lián)合診斷效能也顯著高于單一診斷及兩兩聯(lián)合診斷。本研究所針對的腫瘤標(biāo)志物組合雖與前人存在一定差異，但也進(jìn)一步證實(shí)多種指標(biāo)聯(lián)合診斷在胃癌診斷方面的價(jià)值。

綜上，胃癌患者可伴有血清TK1、CEA、CA72-4和CA242的升高，各指標(biāo)聯(lián)合可提高胃癌的診斷效能。