亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        戈謝?、裥偷呐R床表現(xiàn)及基因突變分析

        2021-03-30 01:24:50孫紅啟王利娟李慧霞
        黑龍江醫(yī)藥 2021年5期
        關(guān)鍵詞:錯(cuò)義證者雜合

        黃 閃,孫紅啟,王利娟,李慧霞

        1.鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科,河南 鄭州 450018;2.鄭州市兒童醫(yī)院感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河南 鄭州 450018

        戈謝?。℅aucher disease,GD)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病,是最常見(jiàn)的溶酶體貯積?。↙ysosomal storagediseases,LSD)。是由于GBA(glucocerebrosidas,GBA)基因突變致葡萄糖腦苷脂酶缺陷,使其底物葡萄糖腦苷脂在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞內(nèi)大量沉積,形成典型的戈謝細(xì)胞,從而引起肝脾腫大、貧血、血小板減少、骨骼病變、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等臨床表現(xiàn)[1]。根據(jù)戈謝病神經(jīng)系統(tǒng)是否受累,分為Ⅰ型(非神經(jīng)病變型)、Ⅱ型(急性神經(jīng)病變型)、Ⅲ型(亞急性神經(jīng)病變型),Ⅰ型最常見(jiàn),在歐美戈謝病患者中約占95%。戈謝病在不同種族之間發(fā)病率存在較大差異[2],國(guó)內(nèi)目前無(wú)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。本研究對(duì)3例戈謝?、裥图蚁颠M(jìn)行臨床資料及基因突變分析,加深臨床醫(yī)師對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

        1 病例資料

        1.1 病史及輔助檢查

        先證者1:女,11月8天,2018.06.04因“發(fā)現(xiàn)脾大9月,咳嗽3天,發(fā)現(xiàn)肝大1天”入院。3月會(huì)抬頭,8月會(huì)坐,現(xiàn)不能獨(dú)站,不會(huì)走,父母非近親結(jié)婚,家族無(wú)類似疾病史。查體:全身皮膚蒼黃,腹部膨隆,肝右肋下約6.0 cm,質(zhì)硬,邊銳,無(wú)觸痛,脾臟肋下Ⅰ線7 cm,Ⅱ線9 cm,Ⅲ線+3 cm,質(zhì)硬,無(wú)觸痛,余查體未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī):白細(xì)胞5.87×109/L,紅細(xì)胞3.91×1012/L,血紅蛋白94 g/L,血小板98×109/L;外周血白細(xì)胞葡萄糖腦苷脂酶活性0.32 nmol/1 h/mg;腹部彩超:肝大,實(shí)質(zhì)回聲均勻,脾臟大;骨髓涂片:骨髓增生:活躍,粒:紅=1.76:1;粒系比值正常,占56.4%。各階段粒細(xì)胞比值形態(tài)大致正常;紅系比值增高,占32.0%,晚幼紅細(xì)胞比值增高,幼紅細(xì)胞大小形態(tài)大致正常,色素充盈可;淋巴細(xì)胞占10.8%,比值減低,形態(tài)正常,全片見(jiàn)巨核細(xì)胞92個(gè),血小板散在或聚集可見(jiàn)。閱覽全片在片中可見(jiàn)分類不明細(xì)胞,該細(xì)胞胞體較大,呈類圓形,漿量豐富,染淡粉紅色,內(nèi)含不間斷的紫紅色波紋狀條紋樣結(jié)構(gòu),似洋蔥皮或蛛網(wǎng)狀,核較小,呈類圓形,染色質(zhì)粗糙濃染,未見(jiàn)核仁考慮該細(xì)胞為“戈謝細(xì)胞”(圖A),隨訪至今。

        先證者2:女,2歲,2018.03.18因“腹脹、發(fā)熱7天”入院。3月會(huì)抬頭,6月會(huì)獨(dú)坐,8月會(huì)爬,10月會(huì)獨(dú)站,1歲2月會(huì)走,現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、智力發(fā)育正常。查體:全身皮膚黏膜蒼白,雙下肢及足部凹陷性水腫,雙側(cè)頸部可觸及多枚淋巴結(jié),較大的約2 cm×1.5 cm,質(zhì)韌,活動(dòng)度可,無(wú)觸痛、黏連,雙肺可聞及中細(xì)濕啰音,腹部膨隆,胸腹壁靜脈顯現(xiàn),臍輕度突出,肝右肋下約7 cm,質(zhì)韌,無(wú)觸痛,脾臟腫大,肋下Ⅰ線10 cm,Ⅱ線12 cm,Ⅲ線+4 cm,質(zhì)硬,無(wú)觸痛,余查體未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī):白細(xì)胞9.93×109/L,紅細(xì)胞1.86×1012/L,血紅蛋白50 g/L,血小板21×109/L;外周血白細(xì)胞葡萄糖腦苷脂酶活性0.93 nmol/1h/mg;(1)腹部彩超:肝大,實(shí)質(zhì)回聲均勻,脾臟大;(2)骨髓涂片:骨髓增生活躍2級(jí),粒系占20.8%,紅系占36.8%,粒:紅0.54:1;(3)粒系比值正常,細(xì)胞形態(tài)大致正常,可見(jiàn)嗜酸細(xì)胞;(4)紅系比值增高,部分細(xì)胞胞體較小,胞漿量少,成熟紅細(xì)胞大小不等,色素充盈欠佳;(5)淋巴細(xì)胞比值增高;(6)全片可見(jiàn)不典型戈謝細(xì)胞;(7)全片共見(jiàn)巨核細(xì)胞5個(gè),可見(jiàn)散在血小板(圖B),確診2月后因重癥肺炎、呼吸衰竭死亡。

        先證者3:女,4歲10月,2018.08.26因“生長(zhǎng)遲緩4年,腹脹1月”入院。3月齡會(huì)抬頭,6月齡會(huì)獨(dú)坐,9月齡會(huì)爬,1歲會(huì)獨(dú)站,1歲會(huì)走,現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、智力發(fā)育正常。查體:面色稍蒼黃,腹膨隆,肝右肋下5 cm,質(zhì)硬,無(wú)觸痛,脾臟腫大,肋下Ⅰ線4 cm,Ⅱ線6 cm,Ⅲ線+1 cm,質(zhì)硬,無(wú)觸痛,余查體未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī):白細(xì)胞1.6×109/L,紅細(xì)胞3.86×1012/L,血紅蛋白92g/L,血小板48×109/L;外周血白細(xì)胞葡萄糖腦苷脂酶活性0.5 nmol/1h/mg;腹部彩超:肝大,實(shí)質(zhì)回聲均勻,脾臟大;骨髓涂片:骨髓增生活躍,粒:紅=1.8:1,粒系占47%,紅系占26%,淋巴細(xì)胞占21.5%,全片易見(jiàn)戈謝氏細(xì)胞(圖C),隨訪至今。

        注:A、B、C分別為先證者1、先證者2、先證者3骨髓涂片戈謝細(xì)胞:胞體類圓形,內(nèi)含不間斷的紫紅色波紋狀條紋樣結(jié)構(gòu),似洋蔥皮或蛛網(wǎng)狀,核較小,染色質(zhì)粗糙濃染

        2 基因突變檢測(cè)結(jié)果

        先證者1存在GBA基因2個(gè)雜合突變:c.1448T>C(p.L483P),為錯(cuò)義突變, HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫(kù)已報(bào)道與GD相關(guān),經(jīng)家系驗(yàn)證分析,其父該位點(diǎn)雜合突變,其母該位點(diǎn)無(wú)變異。c.703T>C(p.S235P),為錯(cuò)義突變,HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫(kù)已報(bào)道與GD相關(guān),經(jīng)家系驗(yàn)證分析,其母該位點(diǎn)雜合突變,其父該位點(diǎn)無(wú)變異。

        先證者2存在GBA基因2個(gè)雜合突變:c.1448T>C(p.Leu483Pro),為錯(cuò)義突變, HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫(kù)已報(bào)道與GD相關(guān),經(jīng)家系驗(yàn)證分析,其父該位點(diǎn)雜合突變,其母該位點(diǎn)無(wú)變異。c.1171G>C(p.Val391Met),HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫(kù)已報(bào)道與GD相關(guān),經(jīng)家系驗(yàn)證分析,未驗(yàn)證到家系來(lái)源。

        先證者3存在GBA基因2個(gè)雜合突變:c.1448T>C(p.L444P),為錯(cuò)義突變,HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫(kù)已報(bào)道與GD相關(guān),經(jīng)家系驗(yàn)證分析,其母該位點(diǎn)雜合突變,其父該位點(diǎn)無(wú)變異。c.1342G>C(p.D409H),為錯(cuò)義突變,HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫(kù)已報(bào)道與GD相關(guān),經(jīng)家系驗(yàn)證分析,其父該位點(diǎn)雜合突變,其母該位點(diǎn)無(wú)變異。

        3 討論

        戈謝病在世界各地均有發(fā)病,發(fā)病率在不同種族見(jiàn)差異巨大,一般人群發(fā)病率為1/10萬(wàn),北歐猶太人發(fā)病率達(dá)/1 800-1/450[3],我國(guó)目前發(fā)病率尚無(wú)大宗報(bào)道。戈謝病的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、骨髓檢查、酶學(xué)檢查,必要時(shí)行基因檢查。戈謝病的臨床表現(xiàn)主要為不明原因的肝脾大、貧血、血小板減少、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,無(wú)明顯特異性[2]。葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)是診斷戈謝病的金標(biāo)準(zhǔn)。外周血白細(xì)胞或皮膚纖維細(xì)胞中葡萄糖腦苷脂酶活性降低至正常值30%以下時(shí),即可診斷戈謝病。大多數(shù)戈謝病患兒骨髓細(xì)胞中可發(fā)現(xiàn)特征性“戈謝細(xì)胞”,但仍存在假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果,需結(jié)合酶學(xué)檢查進(jìn)一步確診,基因檢查可明確基因突變類型。

        本研究先證者1和先證者2均以腹部癥狀為主訴入院,入院查肝脾腫大、貧血、血小板減少,入院時(shí)均有感染癥狀,生長(zhǎng)發(fā)育同正常同齡兒童,無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,入院時(shí)均高度擬診急性白血病,予抗感染基礎(chǔ)上積極性骨髓細(xì)胞學(xué)檢查,均在骨髓中發(fā)現(xiàn)典型“戈謝細(xì)胞”,因易不能除外假陽(yáng)性結(jié)果,均行酶學(xué)檢測(cè),發(fā)現(xiàn)葡萄糖腦苷脂酶活性均在正常值30%以下,確診戈謝病Ⅰ型。先證者3因發(fā)育遲緩入院,嬰兒期行為發(fā)育正常,無(wú)癲癇等精神癥狀,伴肝脾腫大,外周血三系減少,入院考慮脾功能亢進(jìn),行骨髓檢查發(fā)現(xiàn)典型“戈謝細(xì)胞”,行酶學(xué)檢查葡萄糖腦苷脂酶活性明顯降低,確診戈謝病Ⅰ型。3例患兒均無(wú)骨痛表現(xiàn),均行相關(guān)基因檢查。

        GBA基因位于染色體1q21,目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的GBA突變基因約有500余種,包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、缺失/插入突變、剪切位點(diǎn)突變等,以錯(cuò)義突變最常見(jiàn)。GBA基因突變具有明顯的種族差異,并與臨床癥狀及疾病分型具有相關(guān)性。德系猶太人中,N370S(c.1226A>G)、L444P(c.1448T>C)、84GG(c.84dupG)、IVS2+1(c.27+1G)這四種基因突變占猶太人戈謝病基因突變類型的95%左右,在非猶太人群中占50~60%[4],我國(guó)最常見(jiàn)的基因突變是L444P(c.1448T>C),占突變等位基因的33%[5]。本研究3例先證者均存在L444P(c.1448T>C)基因突變,均為錯(cuò)義突變,符合國(guó)內(nèi)戈謝病患者的基因突變特點(diǎn)。研究表明,c.1226A>G純合子突變患兒癥狀較輕,c.1297G>T、c.1246G>C、c.680A>G純合子突變患者多為戈謝病Ⅰ型,臨床癥狀較輕,c.1448T>C純合子基因突變患者多表現(xiàn)為戈謝?、笮?,c.1342G>C(D490H)純合子突變患者多為心血管型[4]。先證者3存在c.1342G>C(D490H)突變,但為雜合突變,患兒心電圖、心臟彩超及心肌酶均正常,隨訪至今未發(fā)現(xiàn)心臟疾病。先證者1存在的c.703T>C(p.S235P)突變及先證者2存在的c.1171G>C突變目前有報(bào)道與戈謝病的發(fā)病相關(guān),但無(wú)明顯臨床癥狀及分型相關(guān)性。

        個(gè)謝病的治療目前主要包括酶替代治療、造血干細(xì)胞移植、分子伴侶治療、底物減少治療、基因治療、脾切除等。酶替代治療對(duì)戈謝病Ⅰ型患兒療效顯著,可在短時(shí)間內(nèi)使患兒肝脾明顯回縮、血小板及血紅蛋白明顯升高、發(fā)育遲緩明顯改善,目前臨床上應(yīng)用最廣泛的是伊米苷酶,但個(gè)謝病合并嚴(yán)重肺部疾病患兒不推薦使用伊米苷酶[6],同時(shí)伊米苷酶價(jià)格昂貴,需頻繁靜脈注射,雖現(xiàn)在河南部分地區(qū)伊米苷酶已納入醫(yī)保報(bào)銷范圍,但其一年治療花費(fèi)仍不是普通工薪階層可以負(fù)擔(dān)的起的,同時(shí)患兒需經(jīng)受頻繁靜脈穿刺。本研究3例患兒目前均在間斷接受伊米苷酶替代治療中。底物減少治療,美格魯特、伊格魯特經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于成人戈謝?、裥偷闹委煟撍幬锏闹饕獌?yōu)勢(shì)為可口服治療,但未批準(zhǔn)用于兒童戈謝病的治療。分子伴侶及基因治療目前仍在探索中。

        造血干細(xì)胞移植成功后,正常供著來(lái)源的干細(xì)胞可源源不斷的提供患兒所需要的酶,可將血液貯積的底物盡快清除,使肝脾縮小,血小板及血紅蛋白提升。HSCT最佳年齡為18個(gè)月,移植的最佳時(shí)間為診斷后6月內(nèi),2歲以上兒童移植效果明顯較差。戈謝?、裥秃廷笮鸵浦帛熜л^好,Ⅱ型因進(jìn)展快,移植效果差,HSCT同時(shí)存在植入失敗率高、GVHD和感染等缺陷。外科治療方面,對(duì)無(wú)法接受酶替代治療,疾病進(jìn)展的患兒,可考慮脾切除,對(duì)于正在接受酶替代治療的患兒,脾切除可減少ERT用量,減輕家庭負(fù)擔(dān),但脾切除可加速骨病變進(jìn)展,增加肺動(dòng)脈高壓及惡性腫瘤發(fā)病率,易造成重癥感染,對(duì)于存在副脾的患兒,行脾切除保留副脾安全性較高。3例患兒因年齡較小,均未行脾切除。

        綜上所述,戈謝病臨床表現(xiàn)多樣性及不典型性,易造成漏診及誤診,對(duì)于臨床肝脾腫大、貧血、血小板減少患兒,骨髓不支持惡性腫瘤性疾病時(shí),需考慮戈謝病可能性,積極行相關(guān)酶學(xué)檢查,明確診斷,積極治療,完善相關(guān)基因檢查,指導(dǎo)家庭產(chǎn)前篩查,減輕家庭負(fù)擔(dān)。

        猜你喜歡
        錯(cuò)義證者雜合
        利用AlphaMissense準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)組的錯(cuò)義突變
        新生兒異常Hb Q的家系分析*
        初雪
        GJA8基因錯(cuò)義突變致先天性白內(nèi)障一家系遺傳分析
        甘藍(lán)型油菜隱性上位互作核不育系統(tǒng)不育系材料選育中常見(jiàn)的育性分離及基因型判斷
        種子(2021年3期)2021-04-12 01:42:22
        一個(gè)兩次多囊腎胎兒孕育史家系的臨床分析及遺傳咨詢
        1例肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒍排d型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥及其家系報(bào)道
        傳染病信息(2019年2期)2019-05-17 13:16:04
        從翻譯到文化雜合——“譯創(chuàng)”理論的虛涵數(shù)意
        1例AxB血型家系調(diào)查遺傳方式及血清學(xué)特點(diǎn)分析
        CYP2A13基因8種錯(cuò)義突變與肺癌易感性的關(guān)聯(lián)研究
        久久人人爽人人爽人人片av高请| 开心激情站开心激情网六月婷婷| 在线亚洲精品一区二区三区| 亚洲麻豆视频免费观看| 成人av鲁丝片一区二区免费| 天天干成人网| 国产美女精品AⅤ在线老女人| 中文字幕乱码一区在线观看| 亚洲欧美日韩综合一区二区 | 伊人色综合视频一区二区三区| 中文字幕无码毛片免费看| 亚洲国产理论片在线播放| 亚洲日日噜噜噜夜夜爽爽| 亚洲视频一区二区免费看| 乱码1乱码2美美哒| 国产精品美女久久久浪潮av| 欧美在线观看www| 日本免费一区二区在线看片| 精品国产亚洲亚洲国产| 久久精品免费一区二区三区| 国产91网| 丝袜美腿亚洲综合久久| 日本高清在线一区二区三区 | 亚洲图片自拍偷图区| 国产在线不卡一区二区三区| 久久久久国产精品片区无码| 国产丝袜美腿一区二区三区| 真实国产乱子伦精品视频| 日产精品久久久久久久蜜臀| 国产在线AⅤ精品性色| 高潮内射主播自拍一区| 久久精品无码av| 亚洲熟妇一区无码| 91羞射短视频在线观看| 亚洲一区二区三区尿失禁| 亚洲精品毛片一区二区三区| 中日无码精品一区二区三区| 黄色国产一区二区99| 99久久国产综合精品五月天| 国产一级淫片免费播放电影| 精品亚洲一区二区三区在线播放|